膵癌と糖尿病　－治療の最前線－遠藤　格　教授

消化器系

2015.06.29

膵癌と糖尿病　－治療の最前線－遠藤　格　教授

2015年6月9日　横浜ベイシェラトン　ホテル＆タワーズ
演題「膵癌と糖尿病　－治療の最前線－」
演者：横浜市立大学院医学研究科　消化器・腫瘍外科学教授　遠藤　格　先生
内容及び補足「
近年膵癌手術症例は増加傾向にあり、横浜市大で年間40例、膵頭部十二指腸切除術例は年間50例ほどになった。
膵癌の予後は悪く、5年生存率は7％とされていた。
膵癌の罹患率を見てみると、胃癌、肺癌、大腸癌が圧倒的に多く、膵癌は7番目である。

男女別で見てみると、男性の場合には喫煙、アルコール摂取などの影響があるため、胃癌、肺癌、大腸癌、肝臓癌、食道癌に次いで膵癌となっているが、女性の場合には、肝臓癌よりも多く罹患している。

しかし、死亡に関してみると、膵癌は予後が悪いために、男女合わせて4番目になっている。

性別で見てみると、男性で5番目、女性では、乳癌よりも多く4番目になっている。

http://www.ncc.go.jp/jp/information/pdf/press_release_20140710_02.pdf

膵癌は男女ともに年々増加してきている。

http://ganjoho.jp/public/statistics/pub/statistics02.html

この増加率の変化が糖尿病患者数の増加の推移と相似していると思われる。

（1996年までのグラフしか探せませんでした）
http://www.dm-net.co.jp/column/jun2/jun2.html

膵癌の危険因子は下記のようなものがある。
スライド提示データ：膵癌家族歴1.8倍、肥満1.6～2.3倍、喫煙2倍、慢性膵炎4～8倍、糖尿病2倍
その危険率は報告により差がある。
膵癌診療ガイドライン2009 年版（金原出版，東京，2009）では、以下のように記載されている。

家族に膵癌患者がいると6.79倍になり、一人いることにより2.41倍になる。

http://jnci.oxfordjournals.org/content/102/2/119.full.pdf

611人の日本人膵癌死亡例611例のデータ解析によると、現在の喫煙により膵癌リスク1.70倍に上昇する。
http://www.sciencedirect.com/science/journal/14243903/13/3

ドイツの報告で392,995人のデータで、糖尿病患者においては、膵癌が2.17倍、食道癌が1.32倍、腎癌が1.3倍、肝臓癌が1.15倍、大腸がんが1.13倍高率に発症していると報告している。
日本においては、2006年に日本における糖尿病とがんリスクに関する報告のメタアナリシエウが報告された（Arch Intern Med 166: 1871-1877）。
男性においては、腎癌2.41倍、肝癌2.30倍、膵癌1.97倍、胆管癌1.89倍のリスクであった。

女性においては、リンパ腫が3.03倍、白血病2.01倍、胃癌1.92倍、肝癌1.84倍、・・・膵癌1.32倍であった。

糖尿病と癌に関する委員会報告においては、肝臓癌が2.5倍、子宮内膜癌が2.10倍、膵臓癌が1.82倍であった。

file:///H:/01%20%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A%E5%8F%82%E5%8A%A0%E8%A8%98%E9%8C%B2%E7%94%BB%E5%83%8F/2015%E5%B9%B4/2015.6.9%E3%80%80%E8%86%B5%E7%99%8C%E3%81%A8%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85/cancer_and_diabetes_report.pdf

糖代謝の状況を膵臓癌とコントロール群で比較した研究がある。膵臓癌の47％に糖尿病が見られ、IPGは38％に見られ、耐糖能正常者は14％しかいなかった。

（Gasteroenteroloby 134　981‐987、2008）
糖尿病になってから膵癌が見つかるまでの年数で、膵癌発祥の相対危険度を見てみるとBenらの報告では、1年未満では5.38倍、1年から4年では1.95倍、5年から9年では1.49倍、10年以上で1.47倍となっている。

膵癌により糖尿病が発症している分が一年未満の分に加味されているが、それ以降ではそれほど差がないと考えられる。

http://www.wjgnet.com/1007-9327/pdf/v19/i30/4861.pdf

糖尿病の罹病期間が長いと膵癌の予後が悪いことが示された。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25403204

糖尿病があるとmortalityの相対危険度は1.52倍になることも示されている。
http://www.nature.com/bjc/journal/v111/n1/full/bjc2014224a.html

日本人で検討した研究では、男性で、20歳以上で、BMIの高い人がなりやすいというデータもある。
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.22614/full

高血糖や高脂血症やそれに伴う酸化ストレスにより、アディポサイトカンをはじめとする生理活性物質が分泌される。TNFαはIKKを介してIκBのリン酸化と分解を促し、NFκBを活性化させる。また種々のサイトカインはJak1/2を介してSTAT3の活性化を誘導する。核でのNFκBやSTAT3の活性化が、炎症性サイトカインの産生を促し糖尿病に伴う炎症が増強されるとともに、細胞増殖や生存シグナルなるに関与して、発癌を促している可能性が示唆されている。

file:///C:/Users/PCUser/Downloads/cancer_and_diabetes_report%20(5).pdf

PI3K（phosphoinositde 3-kinase）-Akt経路は、多くの癌の発生・進展にかかわると考えられているシグナル伝達経路で、多くの癌腫で亢進が認められている。PI3K-Akt経路はセリン・スレオニンキナーゼであるmTOR（mammalian target of rapamycin）を開始、細胞増殖に重要な役割を演ずる蛋白質の合成・翻訳にかかわる。

http://catalog.lib.kyushu-u.ac.jp/handle/2324/24549/p131.pdf

膵炎や糖尿病があることにより膵癌の頻度は上昇する。

Ki67陽性の膵管細胞の数が痩せた糖尿病のない患者(LND:n＝9)、痩せた糖尿病患者（LD:n=12）、太った糖尿病のない患者（OND:n=11）、太った糖尿病患者（OD:n=13）で差があることが分かった。

参：
Ki67は細胞周期関連覚蛋白質で、細胞増殖中の細胞では、G1期、S期、G2期、M期において発現するが、休止期のG0期においては存在しないため、細胞増殖と細胞周期のマーカーとして用いられる。Ki67発現量と腫瘍の悪性度には正の相関がみられるため、腫瘍組織における増殖細胞と検出するマーカーとしても有用であると考えられている。
Ki67指数と核分裂数という腫瘍細胞の増殖動態を反映する指標を用いたGrade分類に基づく病理組織学的分類に元図いて治療することが重要であると考えられ、消化管神経内分泌診療ガイドラインが策定された。
消化管神経内分泌腫瘍（NET）診療ガイドライン第1版（2013年11月）
http://jnets.umin.jp/pdf/guideline001s.pdf

膵癌患者（PDAC）、糖尿病患者（DM）、健康人（NP）で比較した際に膵癌患者でインスリンが低値であった。

Glucagon/Insulin比でみるとよりその差が顕著となる。

http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/cbt.8.16.9006

参：生活習慣と膵癌
膵癌発症と環境要因
① 年齢、性差、家族歴：男女比3：2で男性に多く平均発症年齢は、男性で63.9歳、女性で65.9歳。家族歴がある率は4.8％、家族内発癌は6.0％と報告されている。遺伝性膵炎、家族性大腸腺腫ポリポージスなどの遺伝性疾患では膵癌発生率が高く、遺伝性膵癌症候群と呼ばれている。
② 喫煙：膵癌発症の危険率を2～3倍に増加させる。日本の約11万人を対象とし、平均8.1年追跡調査をした研究（The JACC Study）では、非喫煙者と比較して男性で1.6倍、女性で1.7倍と高率であるが、累積喫煙本数との関連は認めず、禁煙により危険率は男性において、禁煙後1～9年で1.41、10～19年で0.85、20年以上で0.84と低下した。
③ 飲酒：明らかな関連は見出されていないが、近年の報告で、飲酒で顔が赤くなりやすい人が日常的に飲酒しながら喫煙すると、非喫煙者の飲酒者に比較して膵癌発症相対危険度が10倍になる報告がある。
④ コーヒー、緑茶：The JACC Studyで一日3杯未満のコーヒーは膵癌発症危険度を低下させるが、4杯以上では増加し、男性では危険度が3.2倍であるとの報告がある。緑茶に含まれるカテキンは抗酸化作用や癌細胞の転移を抑制したり癌細胞を殺す可能性が示されているが、明らかな予防効果は現時点では示されていない。
⑤ 肥満・運動：肥満者では脂質過酸化による膵でのDNA損傷が増加することが示唆されており、日本の研究で青年期の男性でBMI30以上の肥満で、肥満がない男性に比べ3.5倍危険であることが、女性で60％危険率が増加するという報告がある。欧米の報告でBMIが30以上の群は25以下の分に比べ1.81倍危険度が上昇するとの報告がある。中等度の運動で膵癌発症リスク低下が示されているが、肥満や糖尿病・糖代謝の影響かもしれない。
⑥ 食事：燻製・加工肉、脂肪の過剰摂取はリスクを上昇させ、野菜、果物の摂取はリスクを低下させると考えられているが、疫学的調査の結果は一致していない。
膵癌発症と疾患要因
① 糖尿病：膵癌の既往歴では糖尿病が25.9％と高頻度であり、糖尿病歴を有する男性では、膵癌の相対発症リスクが2.1倍、女性で1.5倍との報告がある。米国で膵癌の糖尿病合併率が60～80％との報告がある。多くの報告で、糖尿病が膵癌発症リスクを約2倍増加させることが示されていて、10年以上の糖尿病歴がある人は膵癌発症リスクが50％増加し、膵癌発症の前1年以内の糖尿病発症も30％認められている。
② 慢性膵炎：厚生労働省難治性水疾患調査班で行われた慢性膵炎患者の予後および死因に関する調査において慢性膵炎患者の死因の43.1％が癌であり、その中で膵癌は21.7％と最も高頻度に認められた。慢性膵炎患者の標準化死亡比（SMR）は1.56、悪性新生物によるSMRは2.01と一般集団よりも高率であり、特に膵癌によるSMRは7.33であった。男性が8.07、女性が4.36と男性で高率であり、膵性糖尿病に、喫煙飲酒のリスクが加わっていると考えられている。
膵癌早期発見の可能性？
2008年の日本膵臓学会のワークショップで小膵癌42例の検討で吸い酵素のアミラーゼ、エラスターゼが高値を示した症例は、それぞれ50％、75％で有用であると考えられている。
『膵がんになりやすい人と早期診断法』伊藤　鉄英（九州大学病態制御内科　准教授）

参：膵癌初発症状

江川ら肝胆膵　48（5）pp547-554、2004
最初に病巣を診断した画像診断方法：感作をお粉順番があるので、早期診断を確実にするものではないが、膵癌診療ガイドラインでは、US、CTを行い、必要に応じてERCP、EUS、ERP、PETを組み合わせるよう強く勧めている。

江川ら肝胆膵　48（5）pp547-554、2004
膵癌の病気分類（JPS第5版）：T因子：

膵癌の病期（stage）

膵癌に対する治療選択基準

治療成績：以前は切除症例の生存率は悪く、徐々に改善はしてきているものの、2004年までのデータでは1年生存率がやっと60％を超えたものでしかない。

切除不能例の化学療法の開発がされてきた。5-FUに比べ、Gemcitabineが有効であることが示された。

その後いろいろな2nd lineの化学療法が開発されてきた。

FOLIRINOXの治療がGemcitabineより有効であることが示された。

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/nejmoa1011923

Neoadjvantとして膵癌の術前治療も研究されてきた。基本的な考え方として、膵癌の進行度を下げることができれば、切除効率を上げ、がん細胞が術中に遺残・散布する機会を減少させ得る。
http://www.suizou.org/PCMG2009/cq5/cq5-1.html

術後化学療法もいくつか検討されている。ジェムザールを点滴投与する群に比較して、TS-1を内服させた群の方が有効であった報告もあり、術後補助療法としては、TS-1を推奨することになった。

http://gansupport.jp/article/cancer/pancreas/11327.html

NCCN（National Comprehensive Cancer Network）が2012年に膵腺癌のGuidelineを出した。
その際に、Tumors Considered Borderline Resectableという概念を提唱した。
① 遠隔転移がない
② 上腸間膜静脈（SMV）および門脈（PV）に接し内腔が圧迫により狭くなっている。SMV/PVに浸潤しているが、近接する動脈への浸潤がない。静脈が閉塞しているが安全に門脈再建が可能である。
③ 胃十二指腸動脈への浸潤があるが、総肝動脈・固有肝動脈への短い浸潤または癌による圧迫を認めるもの。ただし、腹腔動脈幹への進展例は除く。
④ 上腸間膜動脈に180度以下で接しているもの。
Borderline resectable 膵癌とは，腹腔動脈や上腸間膜動脈などの局所進行のために手術あるいは手術不能として化学放射線療法，化学療法とするか治療方針決定が難しい症例である。NCCN GuidelineのBorderline resectable は上記のように定義されているが，本邦とは門脈浸潤の取り扱いが異なるため，本邦独自の定義が必要となる。日常臨床において癌が上腸間膜動脈に密に接していても encasement がない場合は，膵癌取扱い規約の Asm–，PL＋にあたるが，膵癌取扱い規約で画像診断としての Asm–、PL＋の定義がない。術前画像診断の上腸間膜動脈浸潤の有無に関する精度にも問題があり，今後の検討課題である。

頸部の悪性リンパ腫に対して,Toll-like receptor 9（TLR9）のアゴニストをVaccinationすることにより腫瘍を縮小させる可能性が示された。
http://jco.ascopubs.org/content/28/28/4324.full

放射線照射を行った後に、照射部位以外に商社の影響が顕著に表れるAbscopal Effectがあることがわかってきた。

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1112824
癌細胞に抗原が出現し、これをターゲットにいろいろな免疫応答がされている。

http://www.nature.com/cdd/journal/v15/n1/full/4402266a.html

Glasgow Prognostic Score：血清アルブミン値、血清CRP値の組み合わせで予後を評価する方法であるが、三木らはCRPのカットオフ値を0.5mg/dLとしたmodified Glasgow Prognostic Score（mGPS）を提唱した。このmGPSはpotentially resectable pancreatic adenocarcinomaの生命予後の指標にもなることが示された。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22488099

近年乳酸菌などの腸内細菌の効用が検討されている。
Probiotics：Antibiotics抗生物質に対比される言葉で、強制を意味するprobiosisを語源とする用語で1989年イギリスの微生物学者Fullerによる定義「腸内フローラのバランスを改善することによりヒトに有益な作用をもたらす生きた微生物」が広く受け入れられており、その微生物を含む食品であるヨーグルトや乳酸菌飲料を指すこともある。

Prebiotics： Probioticsが微生物を指すのに対して、Prebioticsは、①消化管上部で分解・吸収されない、②大腸に共生する有益な最近の選択的な栄養源となり、それらの増殖を促進する、③大腸の腸内フローラ構成を健康的なバランスに改善し維持する、④人の健康増進維持に役立つ、これらの条件を満たす食品成分を指す。
オリゴ糖（ガラクトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルオリゴ糖、ラフィノース、ラクチュロース、コーヒー豆マンノオリゴ糖、グルコン酸など）や食物繊維の一部（ポリデキストロース、イヌリンなど）がプレバイオティクスとしての要件を満たす食品成分として知られており、これらの摂取により、乳酸菌、ビフィズス菌増殖促進作用、整腸作用、ミネラル吸収促進作用、炎症性腸疾患の予防・改善などの有益な効果が報告されている。

Synbiotics：probioticsとprebioticsを一緒に接種すること。1995年に微生物学者Gibsonによって提唱された用語。短腸症の人に投与した結果、有害菌数の減少や全身の栄養状態の改善が見られ多との報告や、
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022346804004749

胆道癌患者への投与により、有害菌数の減少に伴い、術後の感染性合併症が抑制されたという報告もある。
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00423-004-0536-1

膵癌患者の膵頭十二指腸切除術患者においても、感染症予防に有効であり、抗菌薬投与期間も短かった。
http://journals.lww.com/annalsofsurgery/Abstract/2007/07000/Effect_of_Enteral_Nutrition_and_Synbiotics_on.7.aspx

メトホルミン投与患者において癌罹患リスクが少ないことが報告され、6コホート、2ランダム化比較試験、2症例対照研究を統合したメタアナリシスで、メトホルミン使用の癌罹患リスクは0.67倍であり、大腸癌で0.68、肝臓癌で0.20、肺癌で0.67とリスク減少と関連していた。（Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M (2012) Cancer risk in diabetic patients treated with metformin: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 7:e33411）。
機序としては、AMPキナーゼを活性化することによりmTORの抑制し、タンパク合成・細胞周期回転を抑制し、腫瘍抑制作用を持つと考えられている。

（Cancer Res 67: 10804-10812、Med Oncol 29:1314-1327）