脂質代謝系

2019年9月24日 火曜日

脂質異常症のPrecision Medicine 伊藤 浩教授

2019年9月10日 
演題「脂質異常症のPrecision Medicine」
演者:岡山大学大学院医薬学総合研究科 循環器内科学 伊藤浩  先生
場所: ホテル横浜キャメロットジャパン
内容及び補足「
今日の一番伝いたいことは『LDLは質であり、レムナントは量が問題になる』ということである。
正常人であればスムーズに脂肪酸とLDLはdeliveryされる。
小腸から吸収された後コレステロールはカイロミクロンとして門脈中に分泌され、肝臓で代謝されCMレムナントやB-48VLDLになり肝臓に取り込まれる。肝臓では、遊離脂肪酸などからB-100VLDLが合成され、血中に分泌される。血管内でLPL、やHTGLにより加水分解され、FFAをいろいろな細胞に供給しながら、リポ蛋白はVLDL→IDL→LDL]と異化が進み、末梢組織や肝臓のLDL受容体により細胞内に取り込まれる。

日内会誌 106:682‐689、2017


J Hepatol 2011 55 1428-40

参:
空腹時におけるリポ蛋白の動態
苦副次におけるリポ蛋白はTGを多く含む粒子であるVLDL(TG:TC=5:1)と、中性脂肪をほとんど含まない悪玉といわれているLDL、善玉といわれるHDLである。

肝臓で放出されたVLDLは血流にのって全身運ばれる途中で、脂肪細胞や骨格筋細胞で作られ、細胞外に分泌され、血管内皮細胞にトラップされているLPL(Lipoprotein Lipase)により、TGが脂肪酸とモノグリセリドに分解される。
脂肪酸は脂肪組織や骨格筋細胞、心筋細胞に取り込まれ、TGに細胞性されたり、エネルギー源として利用される。
血中のVLDL濃度は、肝臓での合成速度とLPLによるTGの分解速度のバランスにより決定されている。
肝臓での合成速度は、肝臓へ運び込まれる糖、アルコール、脂肪などの栄養源の量に比例する。LPLはインスリンにより活性化され、アポC3やAntliopoietin-like protein(ANGPLT)4が活性を抑制する。薬剤ではフィブラート系薬剤やω-3系多価不飽和脂肪酸が活性化する。

VLDL中のTGがLPLで分解されてLDL粒子となる。LDL粒子はVLDLに比べゆっくり代謝を受ける。様々な細胞表面に発現しているLDL受容体によりLDLは細胞内に取り込まれる。コレステロールを多く必要としている副腎細胞や肝細胞にLDL受容体は多く発現しており、この受容体の量と働きがLDLの細胞への取り込み量を決めており、血中濃度に影響することになる。


食後におけるリポ蛋白の動態
食事により腸管から吸収された脂肪は、腸管上皮細胞でアポB-48を含むカイロミクロンを合成し、リンパへ分泌する。TGとコレステロールの比率が一定していないので、Friedewaldの式LDL-C=TC-HDL-C-TG/5が成り立たない。
カイロミクロンに含まれるTGもLPLや肝性リパーゼにより分解され、カイロミクロンレムナントと呼ばれる小経粒子となって肝細胞に取り込まれる。血液中からの消失速度が速いので空腹時には消失しており、存在しない。

血液中の脂質はリポ蛋白として代謝される以外に、CETP(Cholesterol ester transfer protein)などを介したリポ蛋白間での物質のやり取りによる変化もある。VLDLとHDL間でTCとTGの交換が行われると、HDL中のコレステロール含量が減り、TGが増加することになる。TGは速やかにLPLにより分解されるので、この交換反応の結果、HDLコレステロールが減少することになる。CETPの基質となる血液中のVLDLが多いほど、この交換反応が起こりやすいので、VLDLが多い人、すなわちTG高値の人ほど、HDLコレステロール値が低下しやすい

VLDLとLDL間でCETPによるコレステロールとTGの交換が行われたあとに。LPLや肝性リパーゼによりTGが分解されると小径で高比重のLDLすなわち動脈硬化惹起性の高いsd-LDLが生成される。


LDL粒子の構造を見てみると、疎水性のコレステロールエステルやTGの周囲を脂質二重膜が多い、その表面にアポ蛋白質が存在している。

https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/cbl_20120417.asp?entry_id=10485

細胞の構造も、蛋白質が表面に存在する脂質二重膜に覆われた構造であり、基本的にリポ蛋白質との差は無い構造である。

https://www.kango-roo.com/sn/k/view/2053

したがって、LDL粒子そのものをマクロファージは貪食しない。
質が変化したLDLをマクロファージは貪食する。そのような状態として、酸化(酸化ストレス)、糖化(糖尿病、耐糖能異常)、Carbaminated(カルバミン化:CKD)、アセチル化(Acetylated)、メチル化(Methylated)、エチル化(Ethylated)、Serum Amyoid Aによる変化などがある。


このことはリスク区分別脂質管理目標値にも表現されている。
リスクが無い一次予防の低リスク群はLDL 160mg/dL未満であるが、上記LDLの修飾が起こっていると考えられる病態や集積していると考えられる病態ではLDL-Cの目標値は140、120、100、70と低値に設定されている。


ピタバスタチン1㎎と4㎎の比較試験であるREAL-CAD試験でLDL-Cは91.0㎎/dLに対して76.6mg/dLと有意に低下した。


その結果、Primary end pointで266(4.3%)対334(5.4%)となりHR0.81で四年間の累積インシデンスは4.6%対5.6%と有意な差を認めた。Secondary composite end pointは489(7.9%)対600(9.7%)となりHR0.83で4年間の累積インシデンスは8.5%対10.4%と有意な差を認め、1㎎より4㎎の方が有意に強い効果を認めた。

Circulation. 2018;137:1997-2009

スタチンの効果は、症例の背景による差はあまりなくOne size fits allである。

PCSK9の阻害薬であるEvolocumabの投与でLDL-Cは30mg/dLにまで低下させることができる。

LDL-Cを30mg/dLにまで低下させると3年間の累積インシデンスは12.6%にまで低下させることができHR0.85にまで低下させることができるが、85%の残余リスクがLDL-Cの低下療法だけでは残っているのである。

N Engl J Med 2017; 376:1713-1722 DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

スタチンによるLDL-C低下療法の結果を見てみると一次予防よりも二次予防の方がより効果が高いことがわかる。違う見方をするとLDL-C130のところで一次予防では約5%、二次予防では約15%の冠動脈イベント発症率でスタチン治療を行ってもこれだけの差が存在する。


Precision Medicineとは、遺伝子情報、生活環境やライフスタイルにおける個々人の違いを考慮して疾病予防や治療を行うという新しい医療の考え方で、2015年1月20日に行われたオバマ元米大統領の一般教書演説において発現されたものでる。
従来型の医療("one-size-fits-all"型医療)は、"平均的な患者"に対してデザインされたものであり、「ある患者群には大変効果のある医療ではあるが、その他の患者にはほとんど効果がない」医療であり、Precision Medicineは、生活環境やライフスタイルにおける個々人の違いを考慮して疾病予防や治療を行い、その患者個人に適した治療法を検討し提供していく医療である。

インスリン抵抗性を合併している脂質異常症患者は、HDL-Cは低下し、レムナントは上昇し、sd-LDLも上昇するが、LDL-Cの上昇はそれほどでもない状況にある。

空腹時の中性脂肪の値の変化よりも非空腹時中性脂肪高値ほど心血管事故が増加した。

メタボの2型糖尿病患者においては、カイロミクロン濃度が上昇し、LPLにより加水分解され遊離脂肪酸の濃度とTGリッチVLDLやレムナントが上昇する。その際アポC3も上昇している。
 

Lancet. 2014 Aug 16;384(9943):626-635. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61177-6

アポ蛋白C2はLDLの補酵素としてTGRL(Triglyceride-rich lipoprotein)の異化を促進する。アポC3はLPL活性の抑制やTGRLのアポE受容体への結合を抑制し、高TG血症をきたす。
この働きは見ようによってはアポC3が増加したためにTGRLが増加し高TG血症をきたし、動脈硬化を引き起こすことになるように見える。しかし現実には、筋肉やほかの細胞にはエネルギーが十分ある状態なので、これ以上レムナントを吸収しないためにアポC3を増やして細胞内に取り込まないようにしていると考えることもできる。


J Hepatol 2011 55 1428-40



食後に中性脂肪は4時間後にピークになるような血中変動をしている。その中性脂肪が低下する前に食事をするため下図Bのように血清中性脂肪が変化する。


デンマークのコペンハーゲンの20~93歳 女性7587名、男性6394名26年間のフォローアップの2004年までの26年間のフォローアップスタディで、非空腹時TG増加毎に、レムナントリポ蛋白コレステロールも増加
フォローアップ26年、心筋梗塞1793名(女性691名、男性1102名)、IHD 3479(女性1567名、男性 1912名)、死亡7818名(女性3731名、男性4087名)
TG基礎値で以下のようにカテゴリー化し
1 mmol/L 未満(<88.5 mg/dL)
1 ~ 1.99 mmol/L (88.5-176.1 mg/dL)
2 ~ 2.99 mmol/L (177.0-264.6 mg/dL)
3 ~ 3.99 mmol/L (265.5-353.0 mg/dL)
4 ~ 4.99 mmol/L (354.0-441.6 mg/dL)
5 mmol/L (442.5 mg/dL) 以上
MI、IHD、総死亡頻度比較した。
非空腹時のTG濃度とレムナントコレステロールの間には、Remnat-C≒非空腹時TG/5の関係がある。


結果は、心筋梗塞に対して女性では、1-mmol/L増加後との年齢補正・他因子補正HRs(aHRS)は2.2 (aHR, 1.7)、 4.4 (aHR, 2.5)、 3.9 (aHR, 2.1)、 5.1 (aHR, 2.4)、 16.8 (aHR, 5.4)、男性では、1.6 (aHR, 1.4)、 2.3 (aHR, 1.6)、 3.6 (aHR, 2.3)、 3.3 (aHR, 1.9)、 4.6 (aHR, 2.4)。
IHDに対して女性では、1.7 (aHR, 1.4)、 2.8 (aHR, 1.8)、 3.0 (aHR, 1.8)、 2.1 (aHR, 1.2)、 5.9 (aHR, 2.6)、男性では、1.3 (aHR, 1.1)、 1.7 (aHR, 1.3)、 2.1 (aHR, 1.3)、 2.0 (aHR, 1.2)、 2.9 (aHR, 1.5)。
総死亡に対して、女性では、1.3 (aHR, 1.3)、 1.7 (aHR, 1.6)、 2.2 (aHR, 2.2)、 2.2 (aHR, 1.9)、 4.3 (aHR, 3.3)、男性では、1.3 (aHR, 1.2)、 1.4 (aHR, 1.4)、 1.7 (aHR, 1.5)、 1.8 (aHR, 1.6)、 2.0 (aHR, 1.8)であった。
JAMA. 2007 Jul 18;298(3):299-308.

TGリッチLPは動脈壁の中には入れず、血管内皮に存在するLPLで加水分解され、遊離脂肪酸やモノグリセリドを放出して、小さなRLPに変化する。RLPは簡単に血管内皮細胞に入り込む。このレムナントはLDL粒子とは異なり、酸化などの修飾を受けなくてもマクロファージに貪食される。しかもLDL粒子よりも5~20倍のコレステロールを含有している。

JACC Vol. 61, No. 4, 2013 :437-9

インスリン抵抗性があると脂肪組織から遊離脂肪酸の分泌が増える。肝臓で脂肪酸の取り込みが増えるとVLDLが合成され血中に分泌される量が増え高中性脂肪血症となる。そうなると、HDLやLDLにあるCETPによりTG rich VLDLの中性脂肪とHDLやLDLのコレステロールが交換される。TGが多くなったHDL粒子からApoA-1が解離し、速やかに血漿中から除去され、そのためHDLのコレステロール逆転送能が機能しなくなる。TG rich LDLはその後sdLDLになり、より動脈硬化惹起性が増加する。


J Clin Invest. 2000 Aug 15; 106(4): 453-458. doi: 10.1172/JCI10762

Small dense LDLは以下の特徴があるため、超悪玉コレステロールと言われている。
① 血液中に滞在する時間が、通常のLDLの場合は平均2日なのに比べ、5日と長いこと
② 血管壁のプロテオグリカンに付着しやすいこと
③ 小型の粒子なので血管内皮下に侵入しやすいこと
④ Small dense LDL粒子には、通常のLDL粒子に比較してコレステロール含有量が少ないが、それ以外にも脂溶性の抗酸化ビタミンなどの抗酸化物質が乏しいため酸化されやすい
⑤ 酸化されるとマクロファージに取り込まれ、泡沫化し、動脈硬化巣へと進展していく

http://denka-seiken.jp/jp/content/files/pdf/lipid_journal/LipidJournal-small_dense_LDL_all.pdf



PPARα is key Nutritional and Environmental sensor for metabolic adaptation
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、核ホルモン受容体のスーパーファミリーに属する転写因子であり、高脂血症、糖尿病、肥満などのいくつかの疾患の発症に潜在的に関連する代謝プロセスに関与するいくつかの遺伝子の発現を調節する。
PPAR-αは、脂質、炭水化物、およびアミノ酸の代謝を調節する転写因子であり、多価不飽和脂肪酸や脂質異常症の治療に使用される薬物などのリガンドによって活性化される。PPARαの遺伝的変異があると、空腹時および食後の脂質濃度に影響を与えることにより、脂質異常症および心血管疾患の発症リスクと関連している。遺伝子変異はまた、2型糖尿病の発症と悪化に関連している。
肝臓、腎臓、心臓、骨格筋、褐色脂肪細胞組織に多く発発現し、①脂肪酸のβ酸化とω酸化促進、②FATP(fatty acid transport protein)・ACS(acyl-CoA synthetase)活性増加、③アポ蛋白A-Ⅰ合成・血清HDL-Cの増加、④LPLの合成亢進、⑤アポ蛋白C-Ⅲの合成抑制、
⑥ACC(Acyl-CoA carboxylase)・FAS(fatty acid synthase)活性低下に関与しており、フィブラート薬剤の主要な効果となっている。また、NF-κBと結合するIκBを細胞内に増加させ、炎症を抑制すると考えられている。

https://academic.oup.com/advances/article/4/4/439/4259631

参:PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)
PPARはステロイドホルモン受容体スーパーファミリーに属する核内受容体の1つで、α、β、γの3型が存在する。PPARの多くはレチノイドX受容体(RXR)とヘテロダイマーを形成する。肝臓ではα型が多く、そのほとんどがPPARα―RXRαの形で存在する。
PPARはインスリン存在下においてmitogen-activated protein kinase (MAPK)によるリン酸化を受け活性化する。
リガンド非結合状態ではPPAR-RXRヘテロダイマーにnuclear receptor corepressor、silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptorなどのコリプレッサーが結合していて、PPAR-RXRヘテロダイマーの余計な活性化を阻害している。PPAR、RXRにそれぞれのリガンドが結合すると、PPAR-RXRヘテロダイマーは安定化かつ活性化し、コリプレッサーが解離する。活性化したPPAR-RXRヘテロダイマーが標的遺伝子の転写開始点の上流に存在するペルオキシソーム増殖財応答領域(peroxisome proliferator response element:PPRE)に結合し、標的遺伝子のクロマチン構造が変化し、核内に存在するcAMP response element binding-protein、PPARγ coactivator-1などのコアチベーターが結合しやすくなる。コアクチベーターはそれ自身の持つアセチル化能によって、あるいはアセチルトランスフェラーゼと複合体を形成することによってヒストンをアセチル化し、クロマチンを緩める。それによりほかの転写因子やRNAポリメラーゼが標的遺伝子のプロモーター領域に結合しやすくなり、転車が開始される。



PPARαに発現が制御されている分子種は以下のものがあり、ペルオキシソームβ酸化の律速酵素であるアシルCoAオキシダーゼ、ミトコンドリアβ酸化系の律速酵素中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(MCAD)、リポ蛋白リパーゼなど、脂肪酸代謝に関連した分子種が多い。

PPARαはミトコンドリアβ酸化の定常レベルの維持に大きな影響を与えており、フィブラート系薬剤はPPARαの活性化を介してミトコンドリアβ酸化を著明に亢進させる。
また、炎症のマスターレギュレーターであるNuclear factor-kappa B(NF-κB)を強豪阻害することにより、TNF-α、interleukin-1β、intracellular adhesion molecule-1(ICAM-1)などの発現を抑制する。
血管内皮細胞においてもNF-κBとの競合阻害によりmonocyte chemoattractant protein-1やvascular cell adhesion molecule-1の発現を低下させる。
PPARγは白色脂肪組織において、脂肪酸をトリグリセリドとして貯蔵する際に重要な役割を担っている。
PPARγの標的遺伝子としてリポ蛋白リパーゼ(LPL:リポ蛋白の分解、脂肪酸遊離)、FAT(脂肪細胞への脂肪酸の取り込み)、脂肪細胞脂肪酸結合蛋白(脂肪酸輸送)、アシルCoAシンターゼ(脂肪酸の活性化)、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ(脂肪酸やトリグリセリド合成促進)などがある。
また脂肪酸をトリグリセリドの形で保存する際に必要なグリセロールを合成するホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、糖代謝の恒常性を保つグルコーストランスポーター4(Glut4)もPPARγの活性化により発現が亢進する。
またPPARγの活性化によりTNF-αやレプチンの産生が抑制される。
PPARγはマクロファージにも豊富に存在し、動脈硬化巣の泡沫細胞においてPPARγが活性化されるとFATの発現が増加するが、スカベンジャー受容体の発現は抑制される。
PPARγはNF-κBを競合阻害して、泡沫細胞をアポトーシスへと誘導し、マトリクスメタロプロテイナーゼ9の発現を抑制することにより動脈硬化巣を安定化させる。
→PPARγリガンドはコレステロール逆転送系を活性化し抗動脈硬化作用を発揮する。
 

健常人に脂肪負荷をした際、TG値時間でピークに達し、6~8時間後にほぼ正常に戻る。
その際、血清のTC、LDL-C、glucoseはほとんど変化しない。

Postprandialprofilesofserumlipid,bloodglucose,andFMDafterthecookietestinhealthysubjects.(A)PostprandialchangesinTC,TG,LDL-C,andglucose.(B)PostprandialchangesinApoB-48andRLP-C.(C)Postprandialbrachialartery%FMD.N=20.
J Cardiol. 2016 Apr;67(4):335-9. doi: 10.1016/j.jjcc.2015.12.001. Epub 2015 Dec 29.

メタボリックシンドロームや2型糖尿病患者などのインスリン抵抗性が存在すると、脂肪負荷後のTGの上昇のピークはより高く、後ろにずれ、長時間負荷後のTGの上昇はもとに戻らないことが知られている。この背景には、小腸粘膜での形成されるTG、コレステロールエステル、アポB-48の合成が亢進し、腸管におけるカイロミクロンの産生が亢進される、LPLによるTGの分解低下があり、長時間カイロミクロンレムナントが存在することになる。

カイロミクロンレムナントは単球の活性化や血管内皮機能障害を伸展させる。その結果血管内皮のFMDが低下する。
この変化は、食後2時間後にピ-クとなる食後血糖値の変化や空腹時の血糖値では説明できない。

VA-HIT(Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial試験で、低HDL-C血症患者約2500例を対象としたゲムフィブロジルは二次予防試験で、HDL-Cの6%の上昇、TGの31%の低下を認めたが、LDL-Cの有意な変化はなかった。この変化の結果、22%の心イベント抑制効果が認められた。(NEJM 1999;341:410-418)

FIELD(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)試験で、約9800人の2型糖尿病患者を対照とし、フェのフィブラートの5年間にわたる長期投与効果を見た試験ではプライマリエンドポイントに有意さはなかったが、冠動脈イベント(非致死性心筋梗塞+冠動脈心疾患死)は11%抑制された。心血管疾患の既往が無い患者については、冠動脈イベント、全身血管イベントともに有意に抑制され、2型糖尿病患者におけるフェノフィブラートの一次予防効果が明らかになった。糖尿病腎症や網膜症などの微小血管障害のリスク低下し、下肢動脈硬化による切断の予防効果も確認され、LDLサイズを大きくさせた。
 

Lancet 2005 366 1849-61

高中性脂肪血症に対するフィブラート薬剤の投与効果を見てみると心血管疾患に対する予防効果はあると考えられる。

Lancet. 2014 Aug 16;384(9943):626-635. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61177-6

米国のNational Cholesterol Education Program's Adults Treatment Panel 3(NCETP-ATP3)のメタボリックシンドロームの診断基準を満たす2型糖尿病の患者に対してフェのフィブラートの投与効果を見た結果では、FIELD研究の80%の人がメタボに該当した。
糖尿病だけの場合に比べ、リスク因子が増えるごとにCVDイベントが有意に上昇した。
メタボリックシンドロームがあるか無いかで、駆血圧、腹囲の増加、高中性脂肪血症(1.7mmol/L:203mg/dL)、低HDLコレステロールが存在するほどCVDイベントがより増加していることが分かった。

フェのフィブラートの効果はウエスト周囲径が大きい群、TG高値群、HDL-C低値群でより強く、リスクの集合した人でより強い効果が出た。

メタボがある2型糖尿病患者においてはフェノフィブラートノ有効性が認められた。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18984774

10人のメタボ症例に対して、400㎎/日のフェノフィブラート4週間投与をクロスオーバし血管内皮の拡張能を比較してみた。

クッキー負荷後にFMDは健常者で低下していたが、ベザトールの投与で改善していた。

クッキー負荷試験においてコントロール群は食後四時間後にTGは上昇し、Apo B-48、RLP-Cも上昇していた。これらの上昇はベザフィブラート400㎎の投与において改善した。

食事におけるリポ蛋白変化は、空腹時(A)の濃度と、負荷テスト4時間後のあたり(B)その変化量(C)を比較してみるとVLDLのTGの変化が著しかった。

Cardiovascular Diabetology volume 13, Article number: 71 (2014)

2型糖尿病患者において検討した結果フェノフィブラートの効果として、脂質に対する効果、抗炎症作用、抗血管新生効果、抗酸化機能、アポトーシス抑制効果が指摘されている。

Diabetes 2013 Dec; 62(12): 3968-3975.

虚血性心疾患、心筋梗塞、総死亡の危険度はLDL-C濃度よりもレムナントコレステロール濃度の方がより強い影響力を持っているといえる。

Clinical Chemistry Mar 2015, 61 (3) 533-543

PPARαは主に肝臓に発現しており、腎臓、心臓、骨格筋、褐色脂肪組織、小腸にも分布し、脂肪酸代謝において重要な役割を担っている。一方、PPARγは脂肪組織、マクロファージや大腸に存在し、細胞の分化や脂質の貯蔵、インスリン作用の修飾などに関与している。PPARδは生体内に広く分布し、これまでに脳内脂質代謝、高比重リポ蛋白代謝や、脂肪生成、前駆脂肪細胞分化を調節することも報告されている。
PPARαのリガンドとしては、多価不飽和脂肪酸(リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸などの数個の2重結合を有し16~20の炭素鎖からなる脂肪酸)やアラキドン酸由来の8-S-hydroleikosatetraenoic acid(8-S-HETE)やロイコトリエンB4などのエイコサノイド、合成リガンドとしてフィブラート系薬剤がある。
フィブラート系薬剤によってPPARαが活性化されると、①脂肪酸のβ酸化とω酸化、
②Fatty acid transport protein(FATP)、Carnitine palmitoryltransferase-1α(CPT-1α)、ACS(Acyl-CoA synthetase)等の酵素の発現抑制、③Acetyl-CoA carboxylase(ACC)、Fatty acid synthase(FAS)等の酵素の発現抑制、④アポリポ蛋白A-1、A-2、A-5の発現増加、⑤アポC-3の発現抑制、⑥リポ蛋白リパーゼ(LPL)の発現増加、⑦アポA-1やHDLによるコレステロール引き抜きを制御するATP-binding cassette transporter A1、G1(ABCA1、ABCG1)の発現増加、⑧コレステロール排泄にかかわるABCG5、ABCG8の発現調節、⑨省庁のコレステロールトランスポーターNiemen-Pick C1様1蛋白質(NPC1L1)の発現抑制等に関与する。
その結果、肝臓からのVLDL産生の抑制、VLDL異化の促進、LDL粒子径の増大、HDLコレステロールの増加などを介して、脂質代謝を改善する。さらにPPARαの活性化は脂質代謝に影響を及ぼすのみでなく、炎症の抑制につながり、血管内皮機能障害、活性酸素主、血栓形成、血管新生への影響を介して動脈硬化の抑制をもたらし、膵β細胞などの機能にも影響を及ぼす。


フィブラート系薬剤はLPLの活性化、アポC3濃度低下、血漿アポ蛋白構成変化(C-3:E比低下によるTG richリポ蛋白のクリアランス効率上昇およびsmall dense LDLの産生減少)をもたらし、TG richリポ蛋白のクリアランス増加に働き、LDL粒子径を増大させ、肝臓でのアポA-1,A-2、ABCA1発現増加、HDLコレステロールの増加、アディポネクチンの増加、コレステロールの逆転送系の賦活かをもたらす。
フィブラートを用いた18個の大規模試験の約45000人のメタ解析の結果、総死亡率には有意さが無かったが、複合心血管イベント、冠動脈イベント、非致死的冠動脈イベント、冠動脈血行再建術などのリスクがフィブラートの投与により有意に減少した。さらに、最小血管障害であるアルブミン尿の進行、網膜症も有意に減少した。さらに、TG<177.2mg/dLの群に比し、TG≧177.2mg/dLの群では冠動脈イベント発生リスクの有意な低下が認められ、TGの約9mg/dLの低下が冠動脈イベントを5%低下させる計算となる。
しかし、フィブラート系薬剤の副作用として肝機能異常、血清ホモシステインやクレアチニンの上昇、横紋筋融解症等がある。

Cardiovasc Diabetol. 2013 May 31;12:82. doi: 10.1186/1475-2840-12-8

Selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulators(SPPARMα)
パルモディアはPPARγやPPARδに比べ、それぞれ5000倍、10000倍以上PPARαへの選択的な活性化が示されている。

SPPARMαの1つであるペマフィブラートは、きわめて強いPPARαアゴニスト活性をもち、PPAR subtypeの選択制も高い。肥満動物モデルで、ペマフィブラートはフェノフィブラートノ1000倍以上の容量(300mg/kg)よりもTG低下効果は強く、fibroblast growth factor-21レベルの上昇も大きかった。


臨床第2相の用量設定試験では100μg/日の投与量でフェノフィブラートの100mg/日よりも脂質改善効果(TG、non-HDL-C、VLDL低下、HDL-C上昇)は大きかった。

また、リポ蛋白粒子サイズ変化はより好ましい影響が認められた。

有害事象はプラセボとほぼ同様でフェノフィブラートに比べて少なく、フェノフィブラートで認められた、血清クレアチニンやホモステインの上昇は認められず、肝機能の改善効果も認めた。
Atherosclerosis 2016;249:36-43

作用機序としては核内受容体であるPPARαに選択的に結合し、PPARαの立体構造を特異的に変化させ、レチノイドX受容体(RXR)と複合体を形成し、コファクターを動員してPPARα転写を促進させ、LPLの活性化遊離脂肪酸からのTG合成を阻害する。
 


参考文献『そうだったんだ! 脂質異常症』伊藤浩編集 文光堂

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

2019年9月 9日 月曜日

最新エビデンスに基づく脂質管理のすすめ 横手幸太郎教授

2019年8月31日 
演題「最新エビデンスに基づく脂質管理のすすめ」
演者: 千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学教授 横手幸太郎 先生
場所: 東京慈恵会医科大学 大学1号館3階講堂
内容及び補足「

日本の平均寿命は男女ともに増加している。

日本経済新聞:2019/7/30

日本人の主要死因は結核などの感染症は減少し、現在は悪性新生物が右肩上がりに上昇している。

http://honkawa2.sakura.ne.jp/2080.html

つい最近ミャンマーに行ってきた。丁度今の時期は雨季で、道が簡単に水浸しになるような状況であり、農業では田圃を水牛で耕していた。卵は炎天下の下、そのままの状態で販売されているが、スマホなどの電化品は、現在の日本と全く同じような状態である。


平均寿命は、2016年で男性64.6歳、女性68.5歳(講演では男性65歳、女性70歳)であり、30年ほど前の日本の状況であると言える。
日本人の栄養素の摂取量推移を見てみると、脂質や動物性たんぱく質は上昇している都が、炭水化物は減少している。


自己免疫疾患患者、アレルギー患者のリンパ球では、多くの場合ヘルーT細胞に何らかの異常が起きている。ヘルパーT細胞は、他の免疫担当細胞に指令を与え、国体の産生や殺菌作用などを作動させる免疫の司令塔である。何百万藻の異なる種類の抗原を個々のヘルパーT細胞が一種類ずつ分担して記憶でき、あらゆる免疫応答に備えている。
ヘルパーT細胞は、前駆細胞が虎続いで誕生した後、胸腺に移動し、ナイーブT細胞(T0細胞)として誕生する。胸腺を出たナイーブT細胞は体の隅々の末梢リンパ組織を循環し、膠原刺激を受けると抗原の種類や環境に応じて役割の決まったエフェクターT細胞(Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、制御性T細胞)へと分化する。Th1やTh17細胞がつくられ過ぎると自己組織への攻撃が過剰になり、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫性疾患が起きる。また、Th2細胞がつくられ過ぎると外部からの遺物に対する攻撃が過剰になりアレルギー疾患が起こりやすくなる。
このようなT細胞の分化の運命を決定づけるのがエピゲノムである。DNAのメチル化やヒストンのアセチル化といったゲノムのエピジェネティックな変化を、さまざまな遺伝子のスイッチのオン・オフを切り替えることで対応している。

http://www.crest-ihec.jp/public/epigenome_allergy.html

肥満関連疾患である糖尿病や動脈硬化性疾患において脂肪組織の免疫細胞に変化が起きている。

肥満環境下ではTh17細胞が増加しTreg 細胞が減少している。

CD4+T細胞を用いたゲノムワイドマイクロアレイ解析において肥満マウス由来のCD4+T細胞では、脂肪酸合成の律速酵素であるACC1の発現が優位に上昇している。
野生型マウスに比べ肥満型マウスでは実験的自己免疫性脳脊髄炎の病態の増悪及び中枢神経系に浸潤するTH17細胞の増加が認められるが、ACC1の競合阻害剤であるTOFA(5-Tetradecycloxy-2-furoic acid)を投与すると病態が改善することが認められた。ACC1を抑えることにより、Th17細胞分化が抑制され、自己免疫性の炎症が制御できた。


上図:TOFAの投与により、肥満誘導性の自己免疫性脳脊髄炎の病態が改善された。
下図:+は病態悪化により死亡したマウス数を示している。コントロール群では2匹のマウスが死亡したが、TOFA投与群では0匹であった。中枢神経系に浸潤するTh17細胞の割合もTOFA投与により著しく抑制された。


RORytのIL-17遺伝子座への結合能をChIPアッセイにより評価すると、TH17細胞にTOFAを点火し、ACC1の機能を阻害したところ、RORyt結合サイトにあるIl17CNS2aおよびIl17aプロモーター領域へのRORytの結合能低下が認められた(左図)。RORytの細胞内局在について免疫染色を行うと野生型マウス由来のTH17細胞ではRORytとp300が核内で共局在するのに対して、ACC1欠損マウス由来のTH17細胞ではp300との局在も認められず、RORyt自体の局在が核の表面に認められた。ACC1欠損マウス由来のTh17細胞に一家の不飽和脂肪酸であるオレイン酸を点火することによりRORytの局在は野生型由来のTH17細胞に戻ることが示された。

  ACC1欠損マウス由来のCD4+T細胞ではTh17細胞の分化能は著しく抑制されている。ACC1がTh17細胞のマスター転写因子RORytの発現ではなく、機能をコントロールすることでTH17細胞分化を制御していることが分かった。
千葉大学 科学技術振興機構(JST)平成27年7月31日
https://www.jst.go.jp/pr/announce/20150731/index.html


:抗原に出会ったことのないナイーブCD4+T細胞は、病原微生物の感染による抗原提示細胞に示された抗原を認識して活性化し、Th1やTh2、Th17などのエフェクターT細胞になり、それぞれ異なる役割を担う。これらの細胞のほとんどは死滅するが、ごく一部は記憶T細胞として、感染源が排除された後も体内に数か月から数年単位で維持されている。再感染すると初回よりも迅速に活性化され、病原体を速やかに排除する。


免疫記憶は、ナイーブT細胞が外来抗原を認識し、一過性に増殖・エフェクター機能を獲得することから始まる。記憶T細胞は免疫記憶の司令塔であるにもかかわらず、どのような特徴を示す細胞が、いかなるメカニズムにより生体内で長期間生存するのかはいまだ明らかになっていなかった。

休止期のナイーブT細胞がエフェクターT細胞に分化すると、劇的に増殖して細部も大きくなるので、栄養素を細胞外から取り込んだり、細胞自身で作り出したりしなければならない。そして休止期になると、再び小さくなり増殖しなくなるので、その性質が変化する間に代謝が著しく変わるはずである。遺伝子発現のプロファイリングを行ったところ脂質代謝関連酵素遺伝子の発現がナイーブT細胞や記憶細胞で低く、エフェクターT細胞で高いことが分かり、ACC1(アセチルCoAカルボキシラーゼ1)の阻害薬や、ノックアウトマウスではエフェクターT細胞から効率よく記憶T細胞が産生し、野生型の約5倍増え、勝高原の再刺激でも増加した。
エフェクターT細胞では、解答系の活性が高く、TCA回路や脂肪酸のβ酸化の活性は相対的に低い状態である。ナイーブT細胞や記憶T細胞ではその逆の状態である。こうした代謝変化をメタボリックプログラミングという。ACC1阻害薬やノックアウトしたエフェクターT細胞では、TCA回路やβ酸化が上昇し、記憶T細胞に近い状態になっている。また、ACC1阻害によりβ酸化が促進されており、その代謝産物を使うTCA回路が効率よく回って記憶T細胞の様な代謝プロファイルになっていると考えられる。

ACC1阻害剤と添加したエフェクターT細胞ではクエン酸をはじめとしたTCAサイクルの代謝産物の増加が認められた。一方、エフェクターT細胞で亢進している解糖系の中間代謝物であるピルビン酸やグルタミン代謝の基質であるグルタミンの低下が認められた。これらの結果は、ACC1阻害群はエフェクターT細胞でありながら記憶T細胞と似た代謝状態を示す特殊な細胞代謝特性(代謝リプログラミング)を示すことが分かった。

A. 通常のqRT-PCRによる脂肪酸合成酵素の発現量。エフェクターT細胞でこれらの酵素の発現が上昇し、記憶T細胞で低下していた。
B. 単一細胞qRT-PCRによる脂肪酸合成酵素の発現量。エフェクターT細胞の中に、発現の低い細胞集団がいることが分かった。ACC1を指標にした統計解析により、ACC1低発現細胞群ではCCR7の発現が高く、CD137の発現が低いことが示された。

エフェクターT細胞のうち脂質合成酵素の発現が高い細胞と低い細胞があり、脂質合成酵素の発現が低い細胞は記憶T前駆細胞である。

エフェクターT細胞には脂肪酸合成が盛んな短寿命エフェクターT細胞と、脂肪酸合成酵素の発現が低く、記憶T細胞へ効率よく分化することのできる記憶T前駆細胞が存在する。今後、脂肪酸代謝の調節で記憶T細胞を人為的にコントロールして優良な記憶T細胞だけを増やすことができれば、強力で長期間効果のあるワクチンの開発が可能である。一方、生体にとって有害となる病原性の記憶T細胞を減らせれば、慢性炎症の治療も期待される。
千葉大学ニュースリリース 平成31年1月18日
https://www.m.chiba-u.ac.jp/files/2415/4777/6431/20190118H3.pdf

日本人の食事摂取基準2015年版の策定目的は『生活習慣病の発症予防とともに重症化予防』にある。対象については、健康な個人並びに集団とし、高血圧、脂質異常症、高血糖、腎機能に関して保健指導レベルにあるものを対象として、化学的根拠に基づく策定を行うことを基本とし、現時点では根拠は十分ではないが、重要な課題については研究課題の整理も行うこととした。

https://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-10904750-Kenkoukyoku-Gantaisakukenkouzoushinka/0000041955.pdf

現在食事摂取量基準の2020年度版が作成中である。
https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000212934_00007.html
https://www.mhlw.go.jp/content/10901000/000491509.pdf

飽和脂肪酸は7%未満に策定されている。これ以上だとLDLコレステロールが上昇するからである。
卵の摂取量と心血管疾患の危険度の研究を見てみるとばらつきが多いことに気付く。

しかし、糖尿病患者に限ってみてみると、その危険度は1.54倍になる。

BMJ 2013 346 e8539

1985年3月25日~2016年8月31日の期間に収集された、米国の6つの前向きコホート研究における参加者個々のデータを統合した研究によると、2万9615例、追跡期間中央値17.5年で、CVDイベント発症が5400例、全死亡が6132例認められた。
1日当たりの食事性コレステロール量が300㎎増加するとCVD発症のHRは1.17倍、全死亡のHRは1.18倍とリスクの上昇を認めた。
1日当たりの卵の摂取量が半分(2分の1個、卵一個を週3~4回/週、3~4個/週)増加した場合でもCVD発症のHRは1.06倍、全死亡でHR1.08倍と上昇を認めた。
JAMA 2019 321 1081-1095


70~79歳までの健康な1941名に対して食事内容を調査した結果として糖尿病が無い人ではコレステロール摂取量や卵の摂取量は心血管危険因子にはならなかったが、糖尿病患者においては有意に危険度を上昇する結果であった。

Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011 Jun; 21(6): 430-437.

コレステロール摂取量が400㎎/日を超えると血清コレステロール値はほとんど変化なく、それ以下では、正の相関がみられる。
Current Atherosclerosis Reports 2002, 4:425-432

横断調査による多数でみると卵摂取量と血清コレステロール値には相関がないとのデータも多いが、経時変化を見た調査においては、食事中のコレステロール量が100~300㎎/日においては、血中のコレステロール濃度は上昇する傾向にある。

Am J Clin Nutr. 1984 44:299-305

脂質異常症と食事の関連について動脈硬化性疾患予防雄ガイドライン2012年版には以下のようにまとめられている。
肥満の是正 身体活動の増加
高TG血症 アルコール、炭水化物/糖質(果物)を摂りすぎない
低HDL血症 禁煙、有酸素運動の増加
高LDL血症 飽和脂肪酸7%以下、コレステロールを摂りすぎない

https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10901000-Kenkoukyoku-Soumuka/0000114402.pdf

スタチンの作用機序は、肝細胞内でHMG-CoAからメバロン酸に変換するHMG-CoA還元酵素を阻害することにより肝細胞内のコレステロール濃度が低下し、その低下したコレステロールを補うために、LDL受容体の機能を活性化させ、血中のLDL粒子の取り込みを増加させることにより、血中のLDLコレステロール濃度を低下させる。


2017年度版のリスク区分別脂質管理目標値は下の表にあるように心血管疾患既往があるもので100㎎/dLとされている。


2012年2月~2013年1月にかけて千葉大学病院でPCI実施した症例の受診時LDL濃度は、100mg/dL未満であった症例は39.6%、PCI治療の既往がある人で44.9%、糖尿病患者では56%もいた。厳格にLDL濃度を管理していても病状が悪化していることになる。
糖尿病患者への積極的なLDL低下療法で心血管リスクが37%減少したが、それでも残余リスクが、アトルバスタチン投与分でも累積発生率は右肩上がりであり、残余リスクがある。

3ヶ月以上スタチン療法を継続している脂質異常症患者1720名中LDL-Cの管梨北表値を達成している頻度はそれぞれ、一次予防56.5%、二次予防群で24.5%とかなり低率であった。

Curr Ther Res Clin Exp 2012 73 1-15


急性冠症候群による入院10日以内でかつLDL-C 50~100mg/dLの脂質低下療法を行っている患者、もしくはLDL-C 50~125mg/dLの脂質低下療法を行っていない患者を対象として18144例を太陽に行った二重盲検無作為化試験で、シンバスタチン40㎎にプラセボかエゼチミブ10㎎を併用したIMPROVE-IT(Improved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial)試験で、エンドポイントは心血管死、非致死的心筋梗塞、不安定狭心症による入院、無作為化から30日以降の再血行再検、非致死的脳梗塞の複合エンドポイントとした。経過観察期間の中央値は6年であった。
試験期間中の平均LDL-C値は、エゼチミブ群で53.7mg/dLで、プラセボ群は69.5mg/dLと有意な差を認め、7年間のイベント発症率はエゼチミブ群では32.7%、プラセボ群では34.7%とわずかではあるが、有意な改善を認めた。

N Engl J Med. 2015;372:2387-97

糖尿病があるか無いかで分けてみると、非糖尿病群ではエゼチミブの追加投与の効果はなく、糖尿病患者においてのみ有意なリスク低下を認めた。

Circulation. 2018;137:1571-1582

ひとつだけの臨床研究でその結果が普遍的なものだとは言い切れないので、別の機関や国から同様の研究報告が待たれるところであるが、遺伝子異常の解析から臨床研究の結果をサポートすることができる。

Niemann-Pick C1-like 1(NPC1L1)は、人の小腸や肝臓に発現しているコレステロールトランスポータである。13回膜貫通蛋白質で、細胞外のN末端領域にコレステロール結合ドメインを持っており、ここにコレステロールが結合すると、コレステロール-NPC1L1複合体はエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれる。エゼチミブはNPC1L1に結合し、コレステロールの吸収を阻害することによりLDL-Cを低下させる。


冠動脈疾患を有する患者7364例と有しない対照14728例においてNPC1L1のエクソン配列を測定し、不活性化変異保有者を同定した。NPC1L1に15の異なる不活性化変異が認められ、約650人に1人がそのうちの一つについてのヘテロ接合体を保有していた。
ヘテロ接合体保有者はLDL-Cの平均値は非保有者と比較して12mg/dL低く、冠動脈心疾患のリスクは53%低かった。冠動脈心疾患患者で不活性化変異が認められたのは29954例中わずか11例(0.04%)であったのに対して、対照群では83140例中71例(0.09%)に認められた。

N Engl J Med 2014; 371:2072-2082

HMGCoAR阻害薬であるスタチンの投与とNPC1L1-Rへ結合するエゼチミブの投与でLDL-Cは低下する。それぞれの遺伝子の異常によりLDL-Cはどの程度低下するかを見てみると、両者ともに同程度、両方の異常があると約二倍の効果があった。

J Am Coll Cardiol. 2015 Apr 21;65(15):1552-61

冠動脈イベント発症率の低下効果は今までの臨床効果と同一線上に認められており、この薬理効果はある程度普遍性があると推定してよいと言える。


実際にクレストールにエゼチミブの併用投与効果を見てみると、LDL-Cは2.5㎎との併用で54.6%、5㎎との併用で60.5%も低下している。

配合剤としてロスーゼット(LD・HD)が発売されている。
https://www.msdconnect.jp/products/rosuzet/index.xhtml

LDL-C低下作用は52週後も安定して持続しており24%もあった。

前述したように、脂質異常症の治療目標になかなか達していなかったのに、ロスバスタチンにエゼチミブの追加投与を行った場合カテゴリー3のLDL-C管理目標値120㎎/dL未満を達成した頻度は95.8%、冠動脈疾患既往患者のLDL-C管理目標値100㎎/dL未満を達成した群は90%に増加した。

副作用の発現頻度は4-5%程度であり、特に懸念するようなものもなかった。


高齢者の脂質管理のエビデンスはあまり多くないが、IMPROVE-IT(Improved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial)試験のデータを75歳以上の高齢者とそれ未満の群において糖尿病の有無で解析してみると、若年群では、糖尿病の有る群でのみ、高齢群では、糖尿病の有無に関係なく、エゼチミブの併用投与によりリスクが有意に低減された。

Circulation. 2018;137:1571-1582


EWTOPIA 75試験は75歳以上の高LDLコレステロール血症を有するハイリスク高齢患者に対するエゼチミブの脳心血管イベント抑制効果に関する他施設共同無作為化試験である。
https://www.csp.or.jp/ld/ewtopia/news/20181130.html


3796人の平均80.7歳 74%が女性でエゼチミブ投与群1716例、対照群1695例、糖尿病の合併率は20%であった。その結果は2018年11月10日にAmerican Heart Associationで報告され、1次エンドポイントは、心臓突然死、致死的・非致死的心筋梗塞、冠動脈再建術、致死的・非致死的脳卒中の複合エンドポイントで、対照群に比べエゼチミブ群でイベント発症が有意に少なくハザード比0.66(P=0.002)であった。
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/11/07/15/19/sat-3pm-ewtopia75-ezetimibe-in-prevention-aha-2018

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

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