消化器系

2015年5月28日 木曜日

ピロリ菌感染症―基本から最新の知識まで 春間 賢先生

2015年5月23日 パシフィコ横浜会議センター
演題「ピロリ菌感染症―基本から最新の知識まで」
演者:川崎医科大学、川崎医療福祉大学 特任教授 春間賢 先生
内容及び補足「
ヘリコバクター・:ピロリ感染症は胃粘膜のみでなく全身に対する感染症である。

胃に対して持続感染することにより、慢性の炎症と胃粘膜の萎縮を生じさせ、胃がんが生じてくる。年齢変化を考えると以下のような流れとなる。

ヘリコバクターピロリ除菌療法の対象疾患は、以前
① 胃潰瘍または十二指腸潰瘍
② 胃MALTリンパ腫
③ 特発性血小板減少性紫斑病(ITP)
④ 早期胃癌に対する内視鏡治療後胃
のみであったが2013年2月21日保医発0221第31号で
⑤ ピロリ感染胃炎
が対象疾患となった。
しかし保険適用の条件が下記のように決められており、満たさない場合には保険適応とならない。

治療後の感染診断も下記のようにきめられている。

しかし、ピロリ菌の持続感染している胃においては、持続性の胃炎があること、萎縮性胃炎の存在や鳥肌胃炎、胃粘膜の肥厚が存在すると胃がんの発生している可能性が少なくとも存在しているため、ピロリ菌感染者においては、必ず内視鏡検査を施行することが大切であるし、ピロリ菌を除菌することが持樹的でなく、胃がん発生墓地となっている胃粘膜の異常を治療することが目的であることをしっかり念頭に置くことと、除菌後も胃がんの発生頻度はゼロにはならないので、除菌後も定期的な内視鏡検査による経過観察が必要である。
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d6/EMpylori.jpg

発見までの歴史
1906 Krienitzが、担癌胃粘膜にらせん状桿菌を発見
1954 Palmerが、胃の吸引生検組織1140例にラセン菌検出できず
1966 Aoyagiが、胃粘膜ウレアーゼ活性が小腸、大腸より高いことを発見
1979 Warren JRが、活動性胃炎の生検組織に高率にラセン菌を発見:胃炎に存在するラセン菌と多核白血球浸潤に注目
1981 Marshall BJが、Warrenが着目した胃炎患者の一人にTetracyclineを投与し症状の消失、内視鏡所見の改善が認められた
1981 研究プロジェクトが発足
1983 Marshall BJが、胃幽門前庭部の生検組織からラセン菌を分離培養しPyloric Campylovacterと命名
1983 Lancetに報告

ピロリ菌とは?
2.5‐3.0×0.5μm大の彎曲もしくは螺旋形のグラム陰性桿菌。4-7本の鞭毛をもつ。
 
ヘリコバクター・ピロリ(走査電子顕微鏡写真)兵庫大学・奥田能啓氏提供

提供:浅香正博先生
http://www.pylori-story.jp/pylori/pylori/
培養条件:O2:2~5%、CO2:5~10%の微好気条件下発育(至的温度37℃)、5~10%の血液または血清添加のBrain Heart Infusion培地、Brucella培地などを用いる。:この条件でないと培養ができなかったため、発見が遅れた。
長時間の培養、嫌気的環境、好気的環境下では球状化する。
至的発育pH:5-7である。除菌治療を行う際には、中性域に維持してH. Pyloriの活動が増す環境にして抗生剤の効果を上げている。
アミノ酸をエネルギー源として発育している。
ウレアーゼにより尿素を分解してアンモニアを産生しているので、産生環境下でも生存可能。
2000年以降に発見された新種のHelicobacterは以下のように多数存在する。

この中で人に移りえるものはH. suisとH. Heilmanniiの二種類であり、H. suisは豚、サル、マンドリル、H. Heilmanniiは猫、犬が自然宿主であるため、猫や犬を介したピロリ菌感染も起こっている。
Pylori菌の感染は、粘膜の上にある粘液層に存在するため、ピロリ感染胃炎を疑った際の病理検査は、こういった場所を中心に菌体を検索することになる。

しかし、Pyloriではなく、SuisやHeilmanniiは腺窩にいることが多く、こういったところを検索しないと、菌体を見落とすことになってしまい、ピロリ菌陰性胃炎という診断となりうる。猫や犬からのピロリ感染が疑われる場合には、病理へ、『Helicobacter Heilmanniiが疑われるので、腺窩のチェックお願いします。』などと依頼される方がよい。

http://www.researchgate.net/profile/Peter_Nikkels/publication/10884228_Helicobacter_heilmannii_gastritis_caused_by_cat_to_child_transmission/links/00b495232f3815eae9000000.pdf

ピロリ菌の感染:
感染経路:経口感染であり、口-口、糞便-口、胃-口感染が考えられる。
感染媒体:内視鏡、嘔吐物、井戸水、箸、ハエ、ゴキブリが想定されている。
特に日本において問題となるのは、幼児期における親族の咀嚼物摂取(幼児が咀嚼できないので、祖父母などが自分の口で噛んで唾液で消化したものを、幼児に与える習慣)による同胞感染である。
感染の特徴:
① 幼児期までが多い
② 乳児期の陽性率は10%以下(近年での都市部での報告は1-2%)
③ 幼児小児期の同胞感染・水平感染
④ 家族内感染では、母→子の頻度が最も高い(近年は父→子も増加してきている)
⑤ 子供が陽性の場合には、母親が陽性のことが多い(子供を除菌治療する際には、同居している人も一緒に除菌する必要がある)
⑥ 成人での初感染は少ない
⑦ 除菌成功後の際感染は、年間0-2%程度とされる
各国におけるH. Pyloriの感染率を見てみると上・下水道の完備の悪いところでの感染率が高いことがわかる。

http://www.kyodo.co.jp/kkservice/byouki/pylori04.html

日本の水道水にはピロリ菌は存在しないが、世界では異なる。
イラン4%、イラク30%、メキシコ69%、スペイン66%というデータもある。
日本においては、水道水以外からの感染がメインと考えられ、除菌が始まったことにより1984-1988年に比較し、1998-2000年においては、30-40歳代の感染率が減少している。

http://www.kyodo.co.jp/kkservice/byouki/pylori04.html

ピロリ菌の検査法:
内視鏡で生検を必要とするもの:①培養法、②鏡検法、③迅速ウレアーゼ試験
内視鏡検査を必要としないもの:①血清抗体、②尿中抗体、③便中抗原、④尿素呼気試験
がある。

参:内視鏡ABC分類
血清ABC分類で胃がん検診をする際に、偽陰性や偽陽性がある。
内視鏡で胃の粘膜を観察して、評価する際に内視鏡ABC分類を提唱されている。
血清学的分類と異なり、ピロリ菌の未感染、感染、既感染をSydney内視鏡診断基準やRAC(Regular Arrangement Of Collecting Venules)、木村―竹本分類でGradingし総合的に判断している。血清ABCと一致しない場合は、HP抗体やPG法の偽陰性・偽陽性の可能性が高いため、内視鏡ABC分類を優先して胃がんリスクを評価し、尿素呼気試験や便中抗原測定などを追加して、正確な感染診断を行っている。

高崎市では若年者のほとんどがA群で、高校生のピロリ菌感染率は5%未満であり、ピロリ菌の感染の有無でのチェックでよいと考えられる。

50歳代以降、血清A群の減少、治療を受けたEA群やそれ以外の群の増加がみられる。

http://inuinaika.com/wp-content/uploads/2014/07/2014-37-3-3-11.pdf


ピロリ菌診断における呼気テストで偽陰性を生じる可能性のある薬剤として以下のものが挙げられている。
① プロトンポンプ阻害剤(PPI)
② 抗生剤全般
③ 胃粘膜保護剤:アルサルミン、がストローム
④ ビスマス製剤:次硝酸ビスマス
偽陰性を生じないと判明している薬剤はムコスタ、セルベックス、アルロイドGである。
除菌判定の時期と再陽性化率は以下のような推移であった。
除菌判定までの日数 症例数  再陽性化例 再陽性化率
     31~40日                 14           2                 14.3%
     41~50日                 30           2                   6.7%
     51~60日                 31           2                   6.5%
     61~90日                 34           0                       0%
この結果からは、2ヶ月経てば偽陰性はないといえる。

除菌療法:
除菌療法として認められているものに下記のものがある。最近は、ランサップやラベキュアといったパッケージ商品も出ている。

二次除菌として認可されているものは、メトロニダゾールが使用されている。パック剤としてランピオン、ラベファインがあります。

二次除菌までの期間が空きすぎると除菌率が低下するというデータがあり、半年以内の再除菌が薦められる。

除菌治療中の注意点として以下のものが挙げられている。
① 服薬指導:服薬コンプライアンスが除菌率に影響する最大因子。
② 飲酒(アルコール):一次除菌においては、除菌率を低下させるというデータと関係ないとするデータがあるが、服薬期間中は菌種が必要とされている。特に二次除菌の際には、メトロニダゾールが、アルコールの分解酵素であるアルデヒド脱水酵素を阻害するため、血中アセトアルデヒド濃度が上昇し、頭痛は、動悸などの副作用が起きやすくなるので、服薬終了後3日間までの禁酒が必要。
③ 喫煙:除菌率を低下させる。
④ 副作用:副作用の発現に注意。軟便程度であれば慎重に継続可能。下痢がひどい場合や、血便が出た場合には休薬し来院するよう指導する。乳酸菌製剤の投与で予防可能。


除菌後の注意点:除菌後も胃がん発生率はゼロではない。
自験例では、除菌後年数の胃がん発生数は、1年後24例、2年後27例、3年後21例、4年後19例、5年後10例、6年後6例、7年後2例、8年後2例、9年後1例、10年後4例、それ以降が2例であった。
除菌後5年以内に多発しているのは、発見できない微小眼が既に存在していた可能性が高いと考えられる。

参:除菌後の胃がん発生数
京都府立医科大学病院で2010年1月から12年12月までに内視鏡的粘膜下層剥離術を施行した早期胃癌症例のうち一年以降に発見された除菌後胃がん15例17病変の検討では、
平均年齢66.4歳、7.5対1で男性に多かった。胃潰瘍除菌例7例、早期胃癌内視鏡治療後6例、慢性胃炎1例、十二指腸潰瘍1例。除菌から胃がん発見までの期間は平均4.8年。5年以内の発見が70%だったが、10年以降でも発見例がいた。

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/special/sped/1405gi/201405/536437.html

ピロリ菌感染と相反する疾患もある。
原因や機序はわかっていないものが多く、花粉症が少ないことや、好酸球性食道炎、食道腺癌が少ないことが報告されている。


参:マレーシアの謎
マレーシアはマレー人、中国人、インド人から構成されているが、マレー人はピロリ菌感染率も低く、胃がんも少ない。中国人はピロリ菌感染率が高く胃がんも多い。インド人は、ピロリ菌感染率は高いが胃がんが少ない。

http://www.jsge.or.jp/citizen/2007/hokuriku2007.html

高須伸二らが、スナネズミ腺胃発がんモデルにおける食塩の容量依存性発がん促進効果を投稿している。ピロリ菌感染状態において塩分摂取量の増加が発癌率を上げている。(臨床内科医 2009;24:42)
このことがマレーシアの謎の答えかもしれない。

日本ヘリコバクター学会
神奈川県のピロリ菌感染症認定医一覧
神奈川県の保険外除菌対応施設一覧

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

2015年5月25日 月曜日

ピロリ総除菌可能時代における胃がん検診 井上和彦先生

2015年5月23日 パシフィコ横浜会議センター
演題「ピロリ総除菌可能時代における胃がん検診と消化器診療」
演者:川崎医科大学総合診療科副部長 総合臨床医学准教授 井上和彦 先生
内容及び補足「
胃がん検診の評価は、1998年久道班の報告、2005年の祖父江班の報告があったが、昨年斎藤班の報告がなされ、内視鏡による有効性が認められた。

しかし、いくつかの問題点があり、今後の運用が問われるところである。
現在、内視鏡によって胃がん検診を行っている自治体で一番大きな問題点は、提唱している撮影箇所すべてを撮影・提出してもらうことを徹底することである。
平成24年1月28日の朝日新聞に掲載された死亡につながる危険因子で、喫煙死が年13万人と報告されたが、その中で7位にピロリ菌感染症が挙げられていた。

(健康日本21(第二次)8ページ Ikeda N, et al.: PLoS Med, 9: e1001160, 2012)
ピロリ菌の感染により生じる胃粘膜の変化と代表的な疾患としては、下記の図のようになる。

Uemuraらにより1526例の内視鏡が施行された日本人患者に対して、ピロリ菌が感染しているか、いないかの二群に分け、胃癌の発生率を追跡した研究がNew England Journal of Medicineに掲載された。ピロリ菌陰性群からは胃がんはみられず、陽性者から0.4%/年泥岩が発見された。

ピロリ菌陰性者からの胃がん発生について検討してみた。
1996年から2010年に経験した胃癌症例3161例を調べてみると21例のみがピロリ菌未感染者であり、胃がん患者の0.66%に過ぎないというデータであった。

種々の危険因子の検討の結果、胃癌リスク要因として、確実なものはピロリ菌感染と喫煙であり、ほぼ確実なものは食塩であり、ピロリ菌感染は、胃がん発症の必要条件といえる。

人間ドック内視鏡検査によって胃がんの発見率は0.3%で203例であった。
胃炎のClosed typeは17例で未分化型が12例と多く、Open typeは165例と頻度も多く、分化型が8割を占めていた。


参:胃炎の木村・竹本分類
胃体部小彎における萎縮境界が明瞭なものを閉鎖型(Closed type)、不明瞭なものを開放型(Open type)とし、境界の高さによって細分したものである。

C-0 ;萎縮なし
C-1‒;幽門(胃の出口)付近の萎縮、
C-2 ;C-1 から胃の小弯(胃の屋根側)を胃の筒と考えた時、下1/3 程度広がった萎縮‒
C-3 ;C-1 から胃の小弯(胃の屋根側)を胃の筒と考えた時、下2/3 程度広がった萎縮‒
O-1 ;萎縮が小弯(胃の屋根側)から胃壁に達したもの
O-2 ;萎縮が小弯(胃の屋根側)から胃襞に達し、さらに胃壁内で広がっているもの
O-3 ;萎縮が大弯(胃の床側)にまで到達したもの

http://ir.twmu.ac.jp/dspace/bitstream/10470/1752/1/4111000001.pdf

胃粘膜の萎縮度別に胃がん発見数を見てみると、胃炎の軽いC0・C1を基準に考えると、C2・C3は13.4倍、O1・O2は27.2倍、O3・Opでは60.6倍になる。

つまり、胃がん発生にピロリ菌感染は必要条件であり、進展した胃粘膜萎縮は高危険群ということになる。
ピロリ菌感染症の診断方法はいくつかあり、それぞれの特徴を理解して行う必要がある。

ピロリ菌感染がなく、あっても胃の粘膜萎縮が軽度であれば胃がんのリスクが低いので、それを内視鏡検査を行わずに、スクリーニングできる方法があると有用である。
胃の粘膜の萎縮が進行すると、胃底腺領域が減少し、ペプシンーゲン(PG)Ⅰの産生が低下し、PGⅠ/Ⅱの比が低下してくる。

PGⅠ<70ng/mLとPGⅠ/Ⅱ<3.0で胃粘膜萎縮を評価してみると、Sensitivity 79.2%、Specificity 90.2%となり、良好な指標といえる。

そこで血液検査による胃の'健康度'評価として、胃がんリスクABC分類を開始した。

ピロリ菌の感染の有無と胃粘膜萎縮により分類するのである。この分類により起こりやすい疾患群も推定できることになる。

このように分類した中で胃がんの検出率を見てみるとA群では0%、B群では0.21%、C群では1.87%と有意な差を認めた。

人間ドックの内視鏡所見とPGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/Ⅱを見てみると、胃粘膜の炎症が強いとPGⅡの濃度が上昇していることがわかる。

PGⅡの分泌が胃炎の状態を反映していると考えられており、PGⅡ濃度を30ng/mlでB-1群とB-2群に分類して評価しなおしてみるとB-1群で2.23倍、B-2群で18.02倍とC群に匹敵する危険度であった。


したがって2015年度から真庭地域における胃がん検診フローチャートはB-1群とB-2群を分けたものとなった。

胃がん検診後の精査・治療が大切であり、自治体と医師会が協力し、落ちこぼれのない対応が必要である。しかも除菌成功例でも胃がんリスクは存在するため、除菌後も定期的な検査が必要である。


除菌の成否に影響を及ぼす因子として
① 服薬アドヒアランス
② 薬剤耐性
③ 充分な酸分泌抑制
④ その他:喫煙、LG21などのヘリコバクターピロリ活動性に抑制的に働くもの
がある。
2013年にHelicobactor Reserchに報告した際のデータでは、一時除菌成功率は70-80%、不成功者のうち、二次除菌成功率は90%程度であった。
特に、現在除菌に関して問題となっているのは、年々クラリスロマイシン耐性菌が増えてきていることであり、その結果除菌成功率が低下してきていることである。

3次除菌をクラビットで行った群では成功率は低かったが、現時点ではあまり使用されていないグレースビットを使用した群では有効率が高かった。


LG21乳酸菌にピロリ菌に対して、以下の効果があることが分かった。
① 一次除菌の前に継続接種することにより、成功率の10%程度の上乗せ効果が期待できる。
② LG21乳酸菌含有ヨーグルト単独接種で、ピロリ感染胃炎の症状の改善が期待される。

ピロリ菌除菌のメリットは胃粘膜の炎症の改善や萎縮の改善があり、消化性潰瘍の再発予防、開放型消化性潰瘍の治癒促進、胃マルトマリンパ腫の改善、≦形成性ポリープの縮小・消失、胃がん発生リスク低下(1/2~1/3に低下)の他にも、ITP、慢性じんましん、小児鉄欠乏性貧血の改善などが見込まれる。

胃がん患者で除菌による、がんの治療後に生じる2次がんの発現リスクが1/3に減少することが示されたことにより、早期がん治療で部分胃切除者や、内視鏡的治療を受けた症例においての、ピロリ菌除菌治療は必須となった。

除菌後の胃がん発見経過を見てみると、決してゼロにはなっておらず、胃粘膜の萎縮や炎症の程度によるが、年一回程度の内視鏡検査による経過観察は必須である。

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

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