糖尿病系

2013年12月19日 木曜日

糖尿病薬物治療の現状と将来展望 川崎医科大学加来浩平教授

2013年12月12日 横浜グランドインターコンチネンタルホテル
演題「糖尿病薬物治療の現状と将来展望」
演者:川崎医科大学特任教授 加来浩平先生
内容及び補足(含質疑応答)「2013年に世界の糖尿病患者は3億8200万人と推定されており、そのうちの6-7割の人がアジアに集中している。しかも糖尿病患者の37%の人が無治療で放置されている現状があり、しかも若い人に多いことが問題である。1955年時点に比較して35倍という上昇率である。その原因は、高脂肪食、運動不足、肥満、内臓脂肪の上昇が挙げられている。肥満→メタボ→糖尿病と移行するに従い、大血管障害や細小血管障害が発生・進展するだけでなく、癌の発症や認知症の合併の頻度も増加してくる。
糖尿病と診断される10年以上前から耐糖能障害が存在し、糖尿病と診断された時には膵臓のβ細胞機能は半分程度に低下している。

39%にまで減少しているとしているも報告もある。
糖尿病治療において、早ければ早いほど、血糖値が低ければ低いほどよいと考えられていたが、厳格な血糖管理を行う臨床研究において、死亡例が多く認められることが判明した。Accord Studyでは標準療法の死亡率が4%に対し強化療法では5%であり、重度の低血糖発作は、標準療法では5.1%なのに対し、強化療法では16.2%にも達している。

コントロール不良で、罹病医期間が長い人ほど重症低血糖を起こすリスクが高く、死亡の危険度が上昇する。
2009年には、下記の人々の血糖コントロール目標を厳格にしないことが勧告された。
・重度の低血糖発作の既往のある患者
・余命の短い患者
・重度の細小血管障害や大血管合併症を合併した患者
・併存する疾患が重度である患者
・糖尿病の教育をし、インスリンを含む多剤併用療法でも一般的な管理目標値に達成しない罹病期間の長い患者

2012年10月に米国老年学会から高齢者の血糖コントロールの目標の声明が出された。

健康な患者はHBA1c<7.5を目標にし、中等度の健康状態の患者はHBA1c<8.0を目標とし、健康状態が悪い患者はHBA1c<8.5を目標とする提言である。
日本でも荒木先生が通常の糖尿病患者においてはHBA1cを6.5~7.5、認知症がある患者においては7.5~8.5を目標としようと提唱している。
糖尿病があることにより認知症が増加することが示されてきており、ロッテルダムにおいては2型糖尿病患者において認知症は2倍になると言われており、久山町の研究においても認知症が増加するが、食後に時間値との相関が最も強かったことが示されている。


慢性の高インスリン血症は脳細胞内へのインスリンのシグナル伝導の進行を抑制し、脳細胞のインスリン作用を傷害し、脳細胞の糖の利用を傷害するばかりでなくアミロイドβやタウ蛋白の代謝異常が進行し、蓄積する。アミロイドβは脳で産生され、体循環に流れインスリン分解酵素によって消去されるが、高インスリン血症があると、この酵素がインスリン代謝に使用されるため、アミロイドβの代謝が低下する。また、高インスリン血症が脳内でもストレスとして働き、炎症性サイトカインの増加を誘導し神経障害を来すばかりでなく、高血糖による代謝異常から糖化終末産物(AGE)を貯蓄させ、この変化からも神経障害進行する。などの機序から、認知症の発症頻度が増加する。

アクトスの投与により糖尿病患者の認知症が改善したとの報告がある。
GLP-1のアミロイドβの合成低下や神経突起の成長促進、神経細胞のアポトーシスの抑制などの効果があり、治療効果も期待できる。

糖尿病の新薬としていくつかの薬が現在開発、臨床試験が行われている。
腎臓の糸球体で排泄された糖を尿細管で再吸収する際に働いているSGLT2(sodium-dependent glucose transporter2)の働きを阻害して、腎臓から体外に糖を排泄することにより、血糖値を低下させる薬が来年使用できるようになる。作用機序から考えて、低血糖の危険は低く、体重減少も期待でき、トホグリフロジンの効果としては、HBA1c値1.0%の低下(20mg投与群)、体重3㎏の減少(40mg投与群)が認められた。副作用とした心配されるのは、尿路感染症、脱水や筋肉量が少ない人においてはサルコぺニアなどがある。
その他に、膵島細胞に発現するGタンパク共役受容体の一つであるGPR40を作動させて、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる薬剤がある。現在第3層まで進んでいて25mg投与群でHBA1cが0.75%、50mg投与群で1.01%の低下がみられている。

アディポネクチンと同様の働きをする物質アディポロンも、期待される新薬候補の一つである


今までの糖尿病治療はanti-hyperglycemiaであったが、今後はanti-obese related dieseaseやanti-diabetesが目標となってきた。

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

2013年12月19日 木曜日

糖尿病の動脈硬化予防戦略 千葉大学横手幸太郎教授

2013年12月12日 横浜グランドインターコンチネンタルホテル
演題「糖尿病の動脈硬化予防戦略」
演者:千葉大学大学院医学研究院 細胞治療内科学教授 横手幸太郎先生
内容及び補足(含質疑応答)「(遅れて参加したため、講義の途中からの記録になります)
下記に脂質代謝の流れを示します。食事を摂取した後、胃で消化され、小腸に運ばれた脂質は、消化管上皮細胞から吸収され、カイロミクロン(CM)の形で血液中に放出されます。血管内皮などに存在している脂肪分解酵素であるLipoprotein Lipase(LPL)により中性脂肪が分解され、粒子はどんどん小さくなっていき粒子膜にたるみができ、その膜がApoA1を含んだまま板状の二重膜となったnacent HDL粒子とカイロミクロン(CM)レムナントに分離します。このCMレムナントは肝臓にあるApoE受容体やLDL受容体を介して肝臓に取りこまれて代謝されますが、過剰にあると、血管壁内に浸透し、そこに存在するマクロファージのApoB48受容体を介して取りこまれ、泡沫化したものが動脈硬化巣となります。
空腹時においては、肝臓から各臓器へのエネルギー補給のため、VLDL粒子として血液中に放出されます。LPLで中性脂肪が代謝されながら、いろいろな臓器にエネルギーを配給し、その燃えカスがLDL粒子となります。一部分はより動脈硬化惹起性の高いVLDLレムナントやIDLとして動脈壁内に入り込み、動脈硬化巣となります。nacent HDLの様な、板状の粒子は、動脈硬化層から脂質を引き抜く働きがあり、抗動脈硬化的に働きます。

従って、動脈硬化惹起性の脂質はLDL粒子だけでなく、レムナントも含まれるためLDL-C値で判断するよりも、HDL-C以外のコレステロール値で考えたほうが良いという理論があり、2012年の動脈硬化性疾患ガイドラインに取り入れられている。概してLDL-C値に30mg/dlを加えた値が管理目標値として設定されている。利点はレムナントに含まれるコレステロール値も含まれている点と食事による影響がほとんどない点である。

慢性腎臓病CKDの患者さんにアトロバスタチンを投与して蛋白尿が減少したという報告がある。

以前は腎の糸球体の研究はメサンギウムを中心に行われていたが、近年ポドサイトにも注目が集まっている。尿中に排泄されるポドサイト数が糸球体疾患の重症度を反映することが明らかになりつつある。
糸球体は、内皮細胞、メサンギウム細胞および糸球体上皮細胞からなる。この糸球体上皮細胞(ポドサイト)は糸球体基底膜を外側から覆いかぶさるように存在し、下記図1aのように走査電子顕微鏡像では、糸球体上皮細胞体から延びる1次突起とさらに細かくその先に出る二次突起がある。二次突起の末端にある足突起は常に別の細胞から出た突起と隣同士絡み合う様な形態をとり、図1bのように足突起は20-60nmの間隙でスリット膜を形成する。

このスリット膜にいろいろな蛋白が発現しており、このスリット膜の機能不全が蛋白尿の出現に深く関与していることが次第に判明してきた

参:蛋白尿発症メカニズムの解明

ロスバスタチン2.5㎎投与例と、アトロバスタチン10㎎投与例で尿中のポドサイトの変化を見たところロスバスタチンではほとんど変化がなかったが、アトロバスタチン投与例では13例中11例でポドサイトの尿中排泄低下が認められた。
また、近年話題になっているのが、スタチン投与かにおいての糖尿病の悪化や新規糖尿病発症の問題がある。
4年間で9%DMの頻度が増えたという解析結果
PROVIT研究以外は、糖尿病発症が増えているデータが多い。

今年発表になった日本人の耐糖能障害症例におけるPitabastatin投与においては糖尿病発症を18%低下したことが示されており、薬剤間で差がある可能性がある。

LCAT欠損症例においては、HDL-Cが非常に低値となる。そのため各種臓器にコレステロールが沈着し、白内障や腎不全などの多臓器障害が出現してくる。一般的に行ってHDL-Cが10以下であることは非常に少なく、その状況において蛋白尿が認められると、LCAT欠損症の可能性が非常に高くなってくるので、是非紹介してほしい。

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

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