糖尿病系

2014年4月19日 土曜日

糖尿病の診断と予防:疫学研究から 伊藤千賀子先生

2014年4月6日 グランドプリンスホテル新高輪
演題「糖尿病の診断と予防 ~疫学研究から~」
演者:グランドタワーメディカルコート理事長 伊藤千賀子先生
内容及び補足「世界の2013年の糖尿病患者数は以下の図のように日本を含む西太平洋地域が1億3800万人と最大である。

国別では中国が9840万人に上る最大の糖尿国となっている。

講演では2013年と2035年の比較図が出されたが入手できなかったため2011年と2030年の比較を次に示す。国際糖尿病連合の予測では世界の糖尿病患者数は2011年の3億6620万人から2030年には5億5180万人に急増するという。増加率だけでみるとアフリカが100%以上の増加で最も伸び率が多いが患者数では西太平洋地域の1億8790万人が最多である。この地域の2011年の全死因の15%が糖尿病によるもので、60歳以下の生産年齢人口の脂肪の半分近くが糖尿病と関連があるとみられており、もっと問題なのは、自分が糖尿病であることを知らない人の数が7350万人に上ると推計されていることである。

日本における糖尿病が強く疑われる人、可能性を否定できない人の推移を下図に示す。糖尿病が強く疑われる人が年々増加していることは非常に問題であるが、2007年に比較して2012年に糖尿病の可能性を否定できない予備軍が減ったことは、メタボ健診などの取り組みの効果が出てきている可能性があり少し明るい見通しでもある。

2012年のデータを性別年齢別に見てみると、60歳代から急激に増加してきている。

空腹時血糖値(FPG)が80~125㎎/dlであった健診受診者34439例の糖負荷検査(OGTT)実施者のうちFPG別に糖尿病発症率を見たのが下の図である。

FPGが100-109mg/dlの糖尿病発症率は41.1/100人年で、90㎎/dl未満の約2倍高くなっている。

OGTT境界型をIFG(FPGが110~125で2時間値が140mg/dl未満)、IGTをOGTT2時間値<170(IGT-1)と≧170mg/dl(IGT-2)に分けて、初診時から1年ごとに3年までの糖尿病発症率を比較したものが下の図である。


全体の糖尿病発症率は22/1000人年、IGFからは52、IGT-1からは56、IGT-2からは112であり、IGT-2で2倍に増加していることがわかる。1年ごとの発症率も高く、IGT-2は短期間に糖尿病を発症する症例が多く含まれていると考えらえ、積極的な生活指導を行う必要がある集団といえる。
空腹時血糖値別とOGTT2時間値別での網膜症の発症頻度を見てみると、OGTT2時間値が200未満では、空腹時血糖値の上昇での網膜症発症頻度はそれほど増加しないが、OGTT2時間値が200以上になると空腹時血糖値が上昇するにつれ、網膜症の発生率が上昇していた。


動脈硬化との関連を負荷後2時間値と大動脈脈波速度(PWV)を用いて比較したのが図3である。健常者のPWVとの差をΔPWVとして比較した。OGTT2時間値が<140mg/dlでは、ほとんど差がみられないが、≧140mg/dlから上昇がみられる。


非糖尿病群での虚血性心疾患死亡率をFPGで80-89、90-99、100-109、110-125mg/dlの4群間に区分し、OGTT2時間値が140未満の群と140以上の群で分けて検討してみると、OGTT2時間値が140mg/dl以上の群で優位に虚血性心疾患死亡率が上昇している。


初診時のOGTT2時間値ベルに見た虚血性心疾患死亡率を下に図示する。

男女ともに2時間値の上昇に伴って増加するが、なかでも男性でOGTT2時間値が170~199mg/dlで急激に増加している。

OGTT経過観察中に糖尿病を発症した2277例と対照群として糖尿病を発症しなかった3223例の経過を比較したものが下図である。

糖尿病発症群でみると、FPG(空腹時血糖値)は発症1年前まで110mg/dl未満であったが、OGTT2時間値は約10年前から140mg/dl以上に上昇し、その後緩やかに上昇が持続したのちに糖尿病になっている。この間に介入すれば、糖尿病発症を予防できる可能性がある。
OGTT経年観察を行った8735例の糖尿病発症の寄与リスク比較を下表に示す。

初診時正常型でOGTT1時間値が180mg/dl未満であった群の10年後の糖尿病累積発症率は10.9%であるのに対し、OGTT1時間値が180mg/dl以上であった群は31.7%、IGTであった群は50.1%であった。
この成績からOGTT1時間値が180mg/dl以上かまたはOGTT2時間値が140mg/dl以上であったものを高血糖とした。Model1は血糖値を加味し、Model 2はこれを除いて検討した。
糖尿病発症の寄与リスクは高血糖が66.3%と極めて高く、次いで肥満、年齢、高血圧、高TG血症の順であり、Model2でも同様であった。
運動に50kcal/dayの追加でOGTT2時間値が30mg/dlほど低下し糖尿病発症率が60%低下することが示されており、生活指導をより積極的に行うことが重要である。

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

2014年4月19日 土曜日

新しい糖尿病治療薬から私たちが学んだこと 寺内康夫教授

2014年4月7日 横浜ベイホテル東急
演題「新しい糖尿病治療薬から私たちが学んだこと」
演者:横浜市立大学大学院医学研究科分子内分泌・糖尿病内科学教授 寺内康夫先生
内容及び補足「糖尿病という疾患は、発病する10年以上前から膵β細胞機能が低下し、発病の数年前からインスリンの過剰分泌においても対応しきれず、食後血糖値の上昇がみられ、ついに空腹時血糖値も上昇して、発病となり、その後も徐々にインスリンの分泌脳が低下してくる進行性の疾患である


糖尿病発症時には膵臓のβ細胞機能は50%低下しており、食事療法、薬物療法を行っても、β細胞の機能は低下し続けていることが問題である。

そればかりでなく、UKPDSで示されたことは、どのような治療を行っていても、全体としては糖代謝が徐々に悪化してくるが非常に問題である。


グリベンクラミド(オイグルコン、ダオニール:オレンジ色)、Rosiglitazon(日本未発売:青色)、メトホルミン(緑色)の単剤投与においては血糖値もHBA1cも徐々に増加してくる


そうはいっても、血糖のコントロールにより大血管障害は9%低下し、心筋梗塞は15%減少させることができる。

しかし、やみくもに血糖を厳格に下げることが良いかというと、そうではない結果が報告されてきた。


通常の糖尿病治療と厳格な血糖コントロールの重篤な低血糖発作を比較してみると約二倍多いことがわかる。

重篤な低血糖発作症例の死亡率も約二倍高値である。

重症低血糖の発生頻度は治療開始当初においては差がないが、一年を過ぎるあたりから厳格な血糖コントロール群において顕著に増加してくる。
重篤な低血糖が起きやすいのは、高齢患者、糖尿病の治療歴が長い患者、腎機能悪化患者、やせている人、認知機能低下患者、2種類以上の血糖降下薬内服患者、喫煙歴、細小血管障害患者である。
経過観察中において2125例中重症低血糖発作を起こした87例において、平均1.56年で大血管および細小血管障害のイベントが発生した。死亡までの期間は重症低血糖発作後平均1.05年の経過であった。


肥満者では脂肪細胞の肥大を認め、肥大した脂肪細胞からはTNFα、レジスチンなどのサイトカインや遊離脂肪酸(FFA)が産生される。
このうちTNFα、レジスチン、FFAは骨格筋や肝臓でインスリンの情報伝達を障害し、院スチン抵抗性を惹起する。

インスリン抵抗性改善薬のチアゾリジン誘導体はPPARγを介して肥大脂肪細胞のアポトーシスと前駆脂肪細胞から小型脂肪細胞への分化を誘導しインスリン抵抗性を改善する。

小型脂肪細胞はインスリン感受性ホルモンを分泌してインスリン感受性をよくしている。脂肪細胞ができない状態ではインスリン感受性ホルモンの欠乏によりインスリン抵抗性が生じるし、脂肪細胞が肥大するとアディポネクチンの分泌が低下し、レプチン抵抗性が惹起され、インスリン感受性ホルモンの作用が低下する。
一方肥大した脂肪細胞からはインスリン抵抗性惹起分子の過剰分泌が生じ、その結果肥大した脂肪細胞はインスリン抵抗性を惹起する。この状態に、チアゾリジン誘導体を投与すると脂肪細胞の分化、小型化が促進され、再びインスリン感受性ホルモンとインスリン抵抗性惹起分子のバランスが逆転すると考えられる。問題は、この方法では肥満を抑制することができないことである。


インスリン、チアゾリジン誘導体、アカルボース、GLP-1作動薬、DPP-Ⅳ阻害薬で治療効果を見てみると、インスリンとチアゾリジン受容体では体重の増加があり、GLP-1作動薬では体重減少が認められる。副作用としての低血糖はチアゾリジン誘導体とDPP-Ⅳ阻害薬でみられなかった。



新薬であるSGLT2阻害薬の効果は近位尿細管でSGLT2により再吸収していた糖をブロックすることにより、糖を体外に排泄して血糖値を低下させるものである。SGLT阻害薬作成当初においては、SGLT2はそのほとんどが腎臓に分布しているが、SGLT1は腎臓以外にも小腸や心臓、気管にも存在するため、小腸への作用により下痢の副作用が高頻度に見られていた。腎臓に特異的に発現しているSGLT2阻害薬を作製することにより、副作用の下痢が著減した。

尿糖排泄を増加させるため、多尿・頻尿・体液量の減少がきたされる可能性があり、夏場においては適度な水分補給が必要となる。
また、尿糖排泄量が増えるため尿路感染や世紀感染を引き起こす可能性が高く、観察を十分に行う必要がある。
尿糖排泄が亢進することにより脂質代謝が亢進する可能性があり、血糖値が良港にコントロールされていてもケトン体が増加することがあり、インスリンの作用不足によるケトン体の増加と区別する必要がある。
単剤投与においての低血糖の可能性は高くないが、SU薬との併用やインスリン製剤の併用で、低血糖リスクが増大する可能性があり、投与薬剤のこまめな調節が必要となる。

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

2014年4月17日 木曜日

SGLT2阻害薬の薬理作用を考える 田中逸教授

2014年4月7日 横浜ベイシェラトンホテル&タワーズ
演題「SGLT2阻害薬の薬理作用を考える」
演者:聖マリアンナ医科大学代謝内分泌内科教授 田中逸先生
糖尿病発症機序は、インスリンの作用不足と分泌量の低下で考えられてきた。それぞれの病態に応じて最初に投与するべき薬剤がガイドラインで示されている。

空腹時の血糖調節は様々な臓器が関与して血糖値の恒常性を担っている。

このうち腎臓は、グルコースの濾過と再吸収ばかりでなく、解糖と糖新生も行っている。
肝臓だけでなく、腎臓において糖新生が行われており、通常では20%に関与しているとされている。血管が少なく低酸素化にある腎髄質では解糖により乳酸が産生され、酸素供給が比較的多い皮質では、乳酸やグルタミン酸などを基質として糖新生が行われており、髄質における糖の取り込み量と皮質における糖の方質量の差が、腎臓における糖新生量になっている。糖尿行患者では、肝臓だけでなく腎臓の糖新生も約3倍に更新している。

血糖値が低い時にはグルカゴンが放出され血糖値を上昇させるように働き、血糖値が上昇するにしたがって、グルカゴンの分泌が低下し、インスリンの分泌量が増大していろいろな組織に糖を運び込み、より高血糖になった際に腎臓から糖が配されることになる。

インスリンの抵抗性、インスリンの分泌不足に加え、グルカゴンの過剰分泌が、糖尿病の病態を悪化させていることがわかってきた。そこに過食が加わり、インスリンの作用不足と、グルカゴン作用の過剰が起こり、食後血糖値の上昇、空腹時血糖値の上昇が生じてくる。
食事負荷試験においての血中グルカゴンの変化を見た試験においては、正常人では食後30分においてグルカゴンの分泌は抑制がかかってくるが、耐糖能障害の人や二型糖尿病患者においては、グルカゴンの過剰分泌が同じように生じている。

MTT meal tolerance test
Fig. 3. Plasma glucagon concentrations during the MTT(Meal tolerance test) and the isoglycemic glucose infusion in controls and in T2D patients before (pre) and after (post) 6 wk of treatment with sitagliptin (A and C) or placebo (B and D). Time-course of intact GLP-1 and GIP concentrations in response to the meal (E and F).

腎臓の糸球体で血漿中の糖がほぼ濾過され、そのほとんどが尿細管のSGLT2とSGLT1で再吸収され、通常では尿中に糖が排泄されることはない。糖代謝に異常がない状況下においては、SGLT2で80~90%が、SGLT1で残りの10~20%が再吸収されている。


SGLT1は大腸や心臓、筋肉にも発現しているが、SGLT1は腎臓に特異的に発現しているといえる。


腎臓の糖排泄閾値は人によって異なるが、一般的に行って図のように尿細管中のグルコース濃度が上昇しても、ある一定量の再吸収ができるので尿糖として排出される量には隔たりがある。

この閾値は人によって異なるが、同一人においてもその時の状態により変化する可能性がある。
聖マリアンナ大学病院に入院された6例において入院当初と退院直前において尿糖排泄閾値の推定値をCGMの値と排泄尿糖量から推定した値で検討してみたところ、尿糖排泄閾値は183±26 mg/dlから144±10 mg/dlに変化した。

このことから、高血糖状態が持続することにより尿糖排泄閾値が上昇し、尿糖排泄量が減少し、血糖値のさらなる上昇が生じている可能性が示唆される。
尿細管中を流れているグルコースをSGLT2が尿細管細胞に引き込み、Na+/K+ATPaseを使って血管腔内にグルコースを搬送している。

高血糖になると尿糖の再吸収が増加し、尿糖排泄量が減少し、高血糖が助長される。
SGLT2の作用を、単純計算をしてみると、通常健康人においては、糸球体で180gの糖が濾過され、そのうちの160gがSGLT2で再吸収され、SGLT1で残りの20gが再吸収され、尿糖は陰性となっている。
SGLT2を100%阻害するとこのSGLT2での再吸収が0gとなるが、その反面SGLT1の機能は亢進し120gの糖が再吸収され、60gの尿糖が1日量として排泄されることになる。

SGLT2投与例において注意すべき点としては以下のものがあげられる。
グルカゴンの上昇とインスリンの低下があり、糖新生が増加することになるが、体内グルコースが減少している症例(肝硬変など)の際には、低血糖が心配となる。
食事の内容によらず、体重が減少することになり、食欲が亢進するので、生活習慣の乱れを助長する可能性がある。
運動不足(運動ができない人)、タンパク制限食の指導を受けている人、高齢者、やせている人においては、タンパク異化が亢進し筋肉量の減少をきたし、サルコペニアを進行させる危険性がある。
メトホルミンとの併用例においてシックデイの際や、夏場の脱水を悪化させ、乳酸アシドーシスの発症のリスクが上昇するので水分補給やメトホルミンの一時的な投薬中止を事前に検討しておく必要がある。
血糖値が上昇していない環境下においてケトン体が生じる症例があり、治療の中断、絶食、シックデイでの増悪が懸念される。

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

2014年4月14日 月曜日

糖尿病による酸化ストレスと認知症 井口登與志教授

2014年4月6日グランドプリンスホテル新高輪
演題「糖尿病による酸化ストレスと認知症」
演者:九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点教授 井口登與志先生
内容及び補足「
H23年の厚生労働省の調査で20歳以上の人で糖尿病と言われたことがある人の頻度を示す。

60歳以上になると男性では4人に1人、女性で6人に1人の割合となる。
認知症になると有病率は60歳ごろから急増し始め、

75歳を超えるころから男女が逆転し、65歳以上の認知症の平均有病率は10%にも上る。
(1992年の大塚俊男らの報告をもとに作成:痴呆性老人の割合[65歳以上,昭和60年全国])。


久山町のデータで糖代謝の状態ごとに脳血管性認知症とアルツハイマー病の頻度を見てみると、脳血管性認知症よりもアルツハイマー病において耐糖能異常の程度が影響していることがうかがえる(講義ではレビー小体も表示があったが糖代謝障害の程度での変化はなかった)。


1997年にすでに糖尿病合併例の認知症例においてはアルツハイマー病でみられる特徴的な病理変化がみられないことが報告されている

糖尿病における認知症と早期認知症群においては病理像のみでなく臨床像においても異なることが認められており、早期認知症群においては時間に関する見当識障害や近似記憶障害を示す遅延再生が認められ、糖尿病群では注意力が有意に低下していた

それとは別の考え方がde la Monte先生の唱えている「アルツハイマー病はType 3 Diabetes」という考え方である。

脳の重要なエネルギー源はグルコースであるが、アルツハイマー病患者の場合、脳内でインスリン抵抗性が生じており、グルコースが有効に脳内で利用できないこと、βアミロイドの蓄積が生じ、神経細胞の変性・壊死が起こり、アルツハイマー型の病状が進行するという考え方である。
インスリンは適正量のブドウとともに投与されると記憶は促進され、細胞内からのβアミロイドの遊里を促進させ細胞内のβアミロイドの蓄積を抑制することが動物実験で報告されている。
通常インスリンは脳血管関門(BBB)を介して脳内に輸送されるが、高インスリン血症下においては、脳へのインスリンの移行が低下し、脳内のインスリ作用が低下して神経保護的作用が減弱すると考えられている。
またインスリン抵抗性下においては脂肪細胞から放出される遊離脂肪酸(FFA)がミトコンドリア機能を抑制し、BBBの透過性を亢進したり、βアミロイドを代謝するインスリン分解酵素(insulin-degrading enzyme:IDE)活性を抑制したりすることにより、アルツハイマー病の発症に関与する可能性が示唆されている

5年間の経過で血糖値と認知症になる相関を検討した研究がENJMの2013年に報告された。この報告の面白いところは、糖尿病群とそうでない群に分けて血糖値との相関を検討している点である。非糖尿病群では血糖値が低いほど認知症になる確率は低いが、糖尿病群ではU字型の変化を示している。低血糖発作が認知症発症及び進行に関与している可能性が示唆される。


糖尿病における認知症の発症・進行解釈モデルがLancet Neurologyの2006年に掲載
された。糖尿病が存在し、遺伝的な背景に、生活習慣病や、薬剤が関与して、動脈硬化性病変の進行、最小血管障害の合併、タンパクの糖化や参加ストレスの増大といった糖毒性に加えインスリンの作用不足や抵抗性が脳神経細胞に様々な影響を与えた結果として糖尿病性認知症が発症するといった考え方である。


この機序の中の参加ストレスについて行った実験の一部を紹介する。
六方向に放射状に延びた水路の一つに島を一つ作っておき、島以外のいろいろなところにマウスを放して、島に行きつくまでの各部屋へ行った回数を数える実験である。自然発症2型糖尿病モデルdb/dbマウスとコントロールとしてdb/+マウスで実験を行った。10週齢までは、有意な差はなかったが、20週齢になると明らかな差が出てきた。

この時のマウスの脳においては活性酸素の過剰産生を認め、NAD(P)Hオキシダーゼ構成タンパクや炎症サイトカインの発現の増加も認めていた。

高脂肪食を摂取したマウスの動脈硬化巣に不飽和脂肪酸が蓄積し、これがマクロファージを活性化して動脈硬化巣が進展していく。

脳内のマクロファージの機能は、ミクログリアが担っている

IFN-α、IL-1β、IL-6や活性酸素によりミクログリアが活性化される。

動脈硬化や老化の原因の一つとして酸化ストレスがあげられている。実際哺乳類においては、カロリー制限(Exp Gerontol 35:299-305, 2000; NEJM 337:986-994, 1997)とp66Shc遺伝子ノックアウト(30%の寿命延長 Nature 402:309-313, 1999)の二つの個体の寿命延長報告がある。

このp66Shc遺伝子はShc A、ShcBとShcCの三種類がありShcB/Cによってコードされるたんぱく質は脳・神経組織で発現、しShcAによってコ-ドされる蛋白質は脳神経以外のいろいろなところで発現されている。
N-(carboxyl) lysine(CML)を投与したWild miceでみられる糸球体硬化は、p66Shcノックアウトマウスにおいてはほとんど見られなかった。

Fig. 2 Histological appearance of kidney sections from representative
WT and p66Shc KO mice injected with MSA (a,b) or CML-modified
MSA (c,d) (PAS; original magnification: ×400)

近年使用されるようになった、GLP-1はインクレチン受容体に結合し、ATPからcyclic AMPを産生し、プロテインキナーゼA(PKA)を活性化する。PKAはcyclic AMP応答蛋白質(CREB)を活性化して細胞アポトーシスを誘発するカスパーゼ3を抑制し、膵β細胞死を抑制する。また、PKAはMAPキナーゼなどを活性化して膵β細胞の分化・増殖を促進する。


フェントン反応Fe2++H2O2 →Fe3++HO- +HO・ も過酸化物を出す反応のひとつである。この反応が生じるところにテネリアを添加しておくとテネリアよりも分子量が16増えたところに新たなバンドが出現する。つまりテネリアが酸素分子一個を補足したものが新たに生成していると考えられ、フェントン反応で産生された過酸化物をテネリアはトラップしているといえる。
構造式から考えてみると、テネリアおそらく右端の五印環のS基が酸素と二重結合を形成するものと考えられる。実際この構造はテネリアの代謝物M1の構造と同一のもので、通常のテネリアの代謝産物の14.7%をしめている。

投稿者 川村内科診療所 | 記事URL

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